Jaka jest przyczyna reumatoidalnego zapalenia stawów? Czynniki niegenetyczne
Szacuje się, że czynniki genetyczne determinują 50–60% ryzyka rozwoju RZS. Fakt, że wartość ta nie jest stuprocentowa, oznacza, że rolę odgrywają również inne czynniki pozagenetyczne lub „środowiskowe”.
Wstęp
Rzadko można jednoznacznie stwierdzić, dlaczego u konkretnej osoby rozwinęło się reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), ale ogólnie rzecz biorąc, elementy układanki zaczynają się składać w całość.
Oczywiste jest, że RZS ma tendencję do rodzinnego występowania. Jeśli w rodzinie jest ktoś z RZS, ryzyko rozwoju RZS wzrasta trzykrotnie, a nawet dziewięciokrotnie. Jeśli jedno z bliźniąt jednojajowych choruje na RZS, to drugie ma 15% szans na rozwój choroby. Jest to ryzyko znacznie wyższe niż w populacji ogólnej, które wynosi około 0,8%. Ponieważ bliźnięta jednojajowe mają identyczne geny, ten wysoki stopień tzw. „zgodności” wskazuje na istotny udział czynników genetycznych w rozwoju RZS. W badaniach nad bliźniętami oszacowano, że czynniki genetyczne determinują od 50% do 60% ryzyka rozwoju RZS. Fakt, że zgodność ta nie wynosi 100%, oznacza, że rolę odgrywają również inne czynniki niegenetyczne lub „środowiskowe”. Używamy terminu „środowiskowy” w nieco szerszym znaczeniu niż jest to powszechnie stosowane w języku potocznym. Mamy na myśli środowisko, na które geny mają wpływ, a więc możemy uwzględnić na przykład stres psychiczny, inne choroby i czynniki w środowisku zewnętrznym, takie jak zanieczyszczenia.
Nie ma pojedynczego genu, który byłby przyczyną RZS. W ciągu ostatnich 10 lat poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu czynników genetycznych predysponujących do RZS. Wiele z nich pochodzi ze skanów całego genomu w dużych kohortach osób z RZS. Zidentyfikowano już ponad 100 genów, a obecnie trwają prace nad dokładnym określeniem funkcji tych genów i ich wzajemnych oddziaływań z czynnikami środowiskowymi. Podobnie, nie ma pojedynczego czynnika środowiskowego, który sam w sobie byłby wystarczający, aby wywołać RZS. RZS można porównać do rośliny. Po pierwsze, potrzebuje gleby, w której rośnie. Gleba jest odpowiednikiem czynników genetycznych. Następnie są nasiona, które należy zasadzić w glebie. Nasiona są odpowiednikiem niegenetycznych czynników ryzyka. Im bogatsza gleba (tj. im więcej genów związanych z RZS ma dana osoba), tym mniej nasion potrzeba do wzrostu rośliny. Zatem w rodzinach z wieloma przypadkami RZS prawdopodobne jest, że wiele genów jest powiązanych z RZS, a zatem czynniki ryzyka środowiskowego odgrywają mniejszą rolę w wywoływaniu choroby niż w tzw. sporadycznych przypadkach RZS. Ponadto, ponieważ czynniki genetyczne są obecne od urodzenia, podczas gdy czynniki środowiskowe występują przez całe życie, osoby, które zachorują na RZS we wczesnym okresie życia, są bardziej narażone na dużą liczbę genetycznych czynników ryzyka niż osoby, u których RZS rozwinie się w późniejszym okresie życia.
Przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów
Rozwój RZS przebiega w kilku etapach. Po pierwsze, występują genetyczne czynniki ryzyka, zwane genami podatności. Po drugie, występują środowiskowe czynniki ryzyka RZS. Tylko te czynniki można uznać za faktycznie przyczyniające się do rozwoju RZS. W kolejnej fazie mogą wystąpić różne nieprawidłowości w różnych częściach ciała, takich jak błona maziowa, jelita i węzły chłonne. Wiele osób, u których rozwija się zapalenie stawów, na przykład po infekcji wirusowej, wraca do zdrowia w ciągu kilku tygodni. U innych osób zapalenie stawów utrzymuje się i rozwija w RZS. Przed rozwojem klinicznego RZS często występuje okres objawów związanych z zapaleniem stawów. Po wystąpieniu klinicznego RZS następuje faza przewlekła. Na tym etapie czynniki genetyczne lub środowiskowe (w tym leczenie) mogą wpływać na ciężkość choroby. Bardzo ważne jest rozróżnienie, w której fazie odgrywa rolę konkretny gen lub czynnik środowiskowy. Tylko wtedy możemy wiedzieć, jaki byłby prawdopodobny wynik usunięcia lub modyfikacji tego konkretnego czynnika. Na przykład, gdyby jedzenie śliwek stanowiło czynnik ryzyka rozwoju RZS (o ile nam wiadomo, nie jest!), ale nie miało wpływu na ciężkość choroby po jej wystąpieniu, nie byłoby sensu zalecać osobom z RZS zaprzestania jedzenia śliwek. Można by jednak zalecić zaprzestanie jedzenia śliwek osobie z pary bliźniąt jednojajowych, u której choroba nie występuje, aby zapobiec rozwojowi RZS.
Aby zidentyfikować czynniki ryzyka rozwoju RZS, musimy badać osoby w okresie jak najbliższym wystąpienia objawów. Jeśli będziemy kontynuować badania tych osób w miarę jak ich stan zapalny się poprawia lub postępuje, możemy dowiedzieć się więcej o wpływie czynników genetycznych i środowiskowych na przebieg RZS.
Wskazówki z historii i geografii
Badanie historii i geografii RZS dostarcza intrygujących wskazówek dotyczących przyczyny choroby. W Europie nie ma jednoznacznych opisów RZS sprzed 1800 roku. Zaskakujące jest, że typowe deformacje dłoni, które często rozwijają się po wielu latach choroby, zwłaszcza jeśli jest nieleczona, nie pojawiają się w literaturze medycznej ani w literaturze powszechnej, na obrazach ani w szczątkach kostnych. Sugeruje to, że RZS może być „chorobą współczesną”. Z kolei w Ameryce Północnej znaleziono szkielety sprzed kilku tysięcy lat, które rzeczywiście noszą ślady RZS. Do dziś RZS najczęściej występuje wśród rdzennych mieszkańców Ameryki. Sugeruje to, że RZS mogło pochodzić z „Nowego Świata” i zostać przeniesione do „Starego Świata”. Pierwszym kandydatem, który przychodzi na myśl, jest infekcja. Nie możemy jednak zapominać, że inne rzeczy, takie jak tytoń i ziemniak, również zostały przeniesione z Nowego Świata do Starego.
Częstość występowania RZS nie jest taka sama na całym świecie. RZS jest rzadkie w mniej rozwiniętych i wiejskich częściach świata. Jedno duże badanie w Nigerii nie wykazało ani jednego przypadku. RZS jest również rzadkie na obszarach wiejskich Chin i Indonezji. Intrygująca para badań z Republiki Południowej Afryki wykazała niską częstość występowania RZS wśród członków afrykańskiej grupy plemiennej na obszarach wiejskich i podobne wskaźniki do tych stwierdzonych u Europejczyków wśród członków tej samej grupy plemiennej, którzy przeprowadzili się do miasta. Doprowadziło to do teorii, że RZS może być związane z uprzemysłowionym stylem życia. Jednak tego samego wzorca nie stwierdzono wśród Chińczyków. Niską częstość występowania RZS stwierdzono w Hongkongu, który jest silnie uprzemysłowionym społeczeństwem. Być może Afrykanie zmienili swoją dietę po przeprowadzce do miasta, podczas gdy Chińczycy nie.
Czynniki ryzyka środowiskowego dla rozwoju RZS
1. Czynniki hormonalne
Na całym świecie RZS występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Sugeruje to, że czynniki hormonalne mogą odgrywać rolę w rozwoju choroby. Chociaż ostatnie badania nie wykazały, że ciąża i poród (tj. liczba żywo urodzonych dzieci przez kobietę) chronią kobiety przed rozwojem RZS, kobiety z porodem dwojga lub więcej dzieci były 2,8 razy bardziej narażone na rozwój RZS w porównaniu z kobietami bezdzietnymi. Po wystąpieniu objawów RZS zazwyczaj przechodzi w remisję w czasie ciąży, a początek choroby w czasie ciąży jest również bardzo rzadki. Postęp aktywności choroby u kobiet z RZS, które zaszły w ciążę po wystąpieniu objawów, jest mniejszy niż u kobiet, które nie są w ciąży, ale dotyczy to głównie kobiet z ujemnym wynikiem badania na obecność autoprzeciwciał (tj. ujemnym wynikiem badań krwi na obecność autoprzeciwciał związanych z RZS).
Doustne środki antykoncepcyjne prawdopodobnie odegrały znaczącą rolę w zmniejszeniu częstości występowania RZS u młodszych kobiet w krajach rozwiniętych w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat. Częstość występowania RZS u kobiet, które kiedykolwiek przyjmowały pigułki antykoncepcyjne, jest około o połowę niższa niż u kobiet, które nigdy ich nie przyjmowały. Nie jest jasne, czy ta ochrona będzie trwała do końca życia. Możliwe, że wystąpienie RZS zostało po prostu opóźnione do okresu po menopauzie. Kobiety po menopauzie mają dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju RZS bez obecności autoprzeciwciał, ale nie z obecnością autoprzeciwciał, w porównaniu z kobietami przed menopauzą. Jak dotąd nie ma dowodów na to, że hormonalna terapia zastępcza ma jakikolwiek wpływ na rozwój RZS lub że pigułki antykoncepcyjne mają jakikolwiek wpływ na przebieg RZS u kobiet, u których choroba już wystąpiła.
2. Inne schorzenia
Zawsze panowało powszechne przekonanie, że RZS prawdopodobnie jest spowodowane infekcją. Wielu badaczy poświęciło swoje życie próbom zidentyfikowania tego czynnika, bez powodzenia. Wydaje się teraz jasne, że żaden pojedynczy zarazek nie jest przyczyną wszystkich przypadków RZS. Jednak w znacznej części przypadków RZS rozpoczyna się w ciągu kilku tygodni od wystąpienia jakiejś infekcji. Nie chodzi o to, że infekcja utrzymuje się, ale o to, że odpowiedź immunologiczna na infekcję nie „wyłącza się” tak, jak powinna. RZS jest konsekwencją tej odpowiedzi immunologicznej. W rzadkich przypadkach szczepienie (które w kontrolowany sposób naśladuje rozwój infekcji) może działać jako czynnik wyzwalający RZS u niektórych osób. Jest jednak prawdopodobne, że u tych osób rozwinęłoby się RZS, gdyby przebyły naturalną infekcję, przed którą chroniło je szczepienie. W odniesieniu do innych schorzeń istnieją pewne dowody na to, że cukrzyca może być związana z RZS. Uważa się, że adipokiny, które są cytokinami, odgrywają rolę zarówno w cukrzycy, jak i w RZS.
RZS występuje częściej u osób, które cierpią już na inną chorobę autoimmunologiczną, prawdopodobnie ze względu na wspólne podłoże genetyczne.
3. Osobiste czynniki ryzyka rozwoju RZS
Zbadano szereg czynników związanych ze stylem życia, aby lepiej zrozumieć, które z nich mogą być związane z rozwojem RZS. Jak dotąd większość wyników jest niejednoznaczna, a niektóre czynniki związane ze stylem życia są powiązane z rozwojem RZS u mężczyzn, ale nie u kobiet i odwrotnie. Palenie tytoniu jest najlepiej poznanym czynnikiem ryzyka RZS. Ryzyko rozwoju RZS jest znacznie wyższe u palaczy, a palenie wiąże się z obecnością autoprzeciwciał. Obserwuje się również tendencję w liczbie paczkolat (liczba paczek wypalanych dziennie pomnożona przez liczbę lat palenia) i ryzyku rozwoju RZS, która wzrasta o 26% na każde 10 paczkolat wypalonych u mężczyzn. Jednak ta tendencja jest mniej wyraźna u kobiet.
Istnieją również pewne dowody na to, że palenie tytoniu wpływa na przebieg RZS. Wydaje się, że palenie tytoniu ma korzystny wpływ na natężenie bólu i tkliwość stawów, których doświadczają osoby z RZS, i to może być przyczyną, dla której osoby z RZS mają trudności z rzuceniem palenia. Jednak osoby z RZS, które kontynuują palenie, są bardziej narażone na rozwój tzw. chorób pozastawowych (co oznacza, że występują one poza stawami), takich jak guzki, zajęcie płuc lub zapalenie naczyń krwionośnych. Istnieją pewne dowody na to, że spożywanie alkoholu może pomóc w zapobieganiu rozwojowi RZS, ale wyniki są mniej jednoznaczne niż w przypadku palenia. Ponieważ osoby otyłe mają poziom niektórych hormonów, takich jak leptyna, która również zwiększa stężenie specyficznych cytokin zapalnych, uważa się, że otyłość jest związana z rozwojem RZS. Niektóre badania rzeczywiście wykazały pozytywny związek między wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) a ryzykiem RZS, ale inne wykazały ten związek tylko u osób, u których rozwinął się seronegatywny RZS.
Biorąc pod uwagę status społeczno-ekonomiczny, który obejmuje takie czynniki jak dochód, wykształcenie i zawód, istnieją pewne dowody na to, że osoby z niższym statusem społeczno-ekonomicznym są bardziej narażone na rozwój RZS. Status społeczno-ekonomiczny jest jednak pojęciem szerokim, a inne czynniki mogą częściowo wyjaśniać ten związek (np. BMI, palenie tytoniu).
Istnieją dowody na to, że niektóre składniki diety mogą zwiększać ryzyko wystąpienia RZS u osób podatnych na tę chorobę. Diety bogate w czerwone mięso i ubogie w witaminę C oraz inne składniki składające się z jaskrawo kolorowych owoców i warzyw wydają się wiązać ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia RZS. Z kolei tzw. dieta śródziemnomorska wydaje się mieć stosunkowo silne działanie ochronne.
Wniosek
U osób z wieloma genetycznymi czynnikami ryzyka RZS, ekspozycja na pojedynczy czynnik ryzyka środowiskowego może wywołać RZS. Jednak u większości osób czynniki te (i inne, które nie zostały jeszcze zidentyfikowane) prawdopodobnie działają kumulatywnie, powoli obniżając próg rozwoju RZS.
Zaktualizowano: 28.04.2019