Genetica poliartritei reumatoide

Introducere 

Se consideră că artrita reumatoidă (AR) se dezvoltă ca urmare a interacțiunilor dintre factorii moșteniți (genetici) și factorii de mediu (lucruri la care suntem expuși în mediu, cum ar fi fumatul). 

Progresele tehnologice recente au făcut posibilă examinarea, în detaliu, a factorilor genetici care sunt asociați cu RA. Până în prezent, cercetătorii au descoperit peste 100 de modificări genetice care apar mai frecvent la pacienții cu RA. Progresele în acest domeniu au necesitat o investiție considerabilă din partea pacienților, a familiilor acestora, a medicilor, a cercetătorilor și a instituțiilor lor de finanțare. 

Deși au existat unele evoluții interesante în tratamentul RA, este clar că unele dintre aceste medicamente funcționează mai bine la unii pacienți decât la alții. Se speră că, în viitor, cercetările în genetica RA ne-ar putea oferi informații importante despre medicamentele la care este probabil să răspundă un individ. 

Paragrafele de mai jos subliniază progresele înregistrate până acum în cercetarea genetică și RA și beneficiile potențiale ale acestei lucrări pe termen lung. 

Dovezi pentru rolul genelor în artrita reumatoidă: studii de familie 

Rapoarte izolate despre RA care afectează mai multe generații în familii, care au fost toate publicate la începutul secolului al XX-lea, au determinat studii suplimentare în anii 50, 60 și 70. Acestea au comparat numărul de cazuri de PR la rudele pacienților cu boală cu numărul de cazuri la rudele pacienților fără boală sau cu numărul de cazuri din populația generală. Aceste studii au confirmat că rudele persoanelor cu RA aveau un risc crescut de a se îmbolnăvi de boala ei înșiși, în comparație cu alte rude sau cu populația generală. Estimările gradului acestui risc au variat destul de mult între studii, reflectând diferitele metode utilizate. Cel mai recent studiu care a evaluat această problemă, care a fost întreprins în Suedia, a raportat că rudele de gradul I ale pacienților cu PR (părinte, frate sau copil) au o probabilitate de aproximativ trei ori mai mare de a dezvolta RA în comparație cu rudele de gradul I ale persoanelor din general. populatie. 

Studii pe gemeni 

Studiile pe gemeni au oferit dovezi suplimentare că genele contribuie la riscul de RA. Gemenii identici (gemenii care împărtășesc 100% din genele lor) au avut mai multe șanse de a avea RA decât gemenii neidentici (gemenii care împărtășesc 50% din genele lor). Într-un studiu care a implicat gemeni în Regatul Unit, ambii gemeni au avut RA în 15% dintre seturile de gemeni identici din studiu, comparativ cu 4% dintre gemenii neidentici. 

Cât de mult din riscul de a dezvolta artrită reumatoidă este determinat de gene? 

Deși lucrările prezentate mai sus susțin în mod clar rolul genelor în determinarea riscului de RA, este, de asemenea, clar că acestea nu țin cont de toată susceptibilitatea unui individ la boală. Este posibil ca mulți pacienți să nu aibă antecedente familiale de boală, iar în familiile cu mai multe persoane afectate, RA nu se transmite clar de la o generație la alta. Aceste observații sugerează că genele, mediul și interacțiunea dintre cele două pot determina cine dezvoltă RA. Eritabilitatea unei boli este o estimare a măsurii în care genele explică riscul de îmbolnăvire la o populație, iar „heritabilitatea bolii” pentru RA poate fi calculată folosind datele din studiile pe gemeni. Estimările de heritabilitate pentru RA, în studiile efectuate în Europa de Nord, sunt între 53% și 68%, sugerând că factorii genetici reprezintă mai mult de jumătate din susceptibilitatea bolii la aceste populații. 

Ce gene sunt responsabile pentru creșterea riscului de artrită reumatoidă? 

Multe gene sunt implicate în creșterea probabilității persoanelor de a dezvolta RA. Fiecare genă contribuie cu o cantitate mică la riscul general de a dezvolta boala. Genele implicate par să varieze între indivizi și între populații din diferite părți ale lumii. Până în prezent, cea mai mare parte a lucrărilor a fost realizată prin analizarea markerilor genetici asociați cu RA la persoanele de origine europeană. 

Găsirea genelor care ar putea crește riscul de a dezvolta RA, atunci când au doar un efect mic asupra acestui risc, este dificilă, dar s-au făcut multe progrese. Acest lucru a fost posibil prin două evoluții importante. Primul este progresele tehnologice, care au făcut posibilă testarea unei proporții mari a genomului (tot materialul genetic al unui individ) relativ rapid și la preț accesibil pentru un număr mare de indivizi. Al doilea este numărul mare de mostre de pacienți și de control sănătos care au fost donate de pacienți și colectate de cercetători care colaborează în diferite părți ale lumii. 

Principala metodă folosită pentru a identifica genele asociate cu dezvoltarea RA a fost să se analizeze diferențele de markeri genetici între multe mii de oameni cu și fără RA. Când există o diferență mai mare în proporția de oameni cu și fără RA care au markeri genetici decât v-ați aștepta să găsiți, se spune că acești markeri se asociază cu RA. Cel mai mare studiu genetic din acest domeniu a identificat 101 de zone genetice care se asociază cu RA.  

Multe dintre zonele genetice asociate cu RA sunt apropiate de genele implicate în funcționarea sistemului imunitar al organismului, care este responsabil pentru declanșarea inflamației în RA. Prin urmare, ei evidențiază părți ale sistemului imunitar care pot beneficia de un tratament țintit pentru a reduce simptomele și semnele RA. Interesant este că multe dintre zonele genetice asociate cu RA se asociază și cu alte boli autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), boala celiacă și boala inflamatorie intestinală (IBD). 

Una dintre principalele limitări ale acestor studii este că găsesc doar markeri genetici care sunt asociați cu dezvoltarea RA și nu identifică genele precise care o cauzează. Există, totuși, două gene despre care se știe că sunt implicate în dezvoltarea RA: 

1. Gena HLA-DRB1: Această genă este cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut pentru dezvoltarea RA. Există multe variante diferite ale acestei gene și mai multe sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta RA. Există, de asemenea, unele dovezi ale unei interacțiuni între anumite variante ale genei și factorii de mediu, deoarece riscul de a dezvolta RA este crescut în special la persoanele care fumează și care au, de asemenea, anumite variante HLA-DRB1 cu risc ridicat.

2. Gena proteinei tirozin fosfataza 22 (PTPN22): nu este încă clar cum predispune această genă la boli autoimune, dar se știe că este asociată cu o probabilitate mai mare de a dezvolta RA.

Este posibil să fim încrezători că ambele aceste gene sunt implicate, deoarece variantele genetice care se asociază cu RA sunt localizate în gena însăși și le modifică funcția. Cu toate acestea, în multe cazuri, variantele genetice asociate cu RA se află între gene. Aceștia acționează controlând cantitatea de produs genetic, dar o singură modificare genetică poate controla mai mult de o genă și/sau poate controla genele la o anumită distanță. În prezent, se lucrează mult pentru a confirma toate genele implicate. 

Autoanticorpi și gene  

Testele de sânge efectuate în mod obișnuit persoanelor cu suspectare de RA includ teste pentru a verifica dacă persoana poartă anticorpi (proteine ​​produse de sistemul imunitar al organismului) asociate cu RA, denumite „factor reumatoid” și „peptidă citrulinată anticiclică” (anti-CCP). Studiile indică faptul că factorii de risc genetici asociați cu RA diferă între indivizii cu și fără anticorpi anti-CCP. Într-un studiu recent, aproximativ jumătate dintre factorii de risc genetici pentru RA au avut legături semnificativ mai puternice cu boala pozitivă anti-CCP. 

Cât de mult din cauza genetică a RA am identificat? 

În ciuda succesului studiilor în găsirea markerilor genetici asociați cu RA, aproximativ jumătate din cauzele genetice ale RA rămân necunoscute. Prin urmare, este încă un drum lung de parcurs către detalierea cauzelor genetice exacte ale RA, deși îmbunătățirile constante ale tehnologiei utilizate pentru analiza materialului genetic oferă multe speranțe că, în viitor, riscul genetic „lipsă” va fi identificat. Este probabil ca mii de gene să contribuie la un risc crescut foarte mic și că pacienții vor avea diferite combinații pentru a-și explica riscul genetic. 

Pot fi folosiți markerii genetici pentru a prezice cine va răspunde la medicamente? 

Acestea sunt momente interesante în tratamentul RA, cu o serie de tipuri diferite de medicamente disponibile în prezent pentru a gestiona afecțiunea. Explozia recentă a numărului de terapii „biologice” și țintite disponibile pentru tratarea RA, toate care funcționează prin mecanisme ușor diferite, a făcut ca este importantă dezvoltarea unor modalități de a prezice indivizii care vor beneficia de la care medicament. Acest lucru ne-ar permite să adaptăm tratamentul fiecărei persoane. 

Au fost efectuate mai multe studii ample care se concentrează pe medicamentele biologice „anti-TNF” pentru a găsi markeri genetici care pot prezice dacă aceste medicamente sunt susceptibile de a funcționa bine la pacienții cu RA. Un studiu a căutat markeri genetici asociați cu o reducere a nivelurilor de activitate a bolii la 2706 pacienți cu RA cărora li s-a administrat unul dintre cele trei medicamente anti-TNF (etanercept, infliximab sau adalimumab). Cercetătorii au descoperit că un marker a fost asociat cu o reducere a activității bolii la persoanele care au primit etanercept. Într-un alt studiu, variantele genei HLA DRB1 care cresc riscul de PR au fost, de asemenea, descoperite că prezic un răspuns mai bun la aceste tratamente. Este nevoie de mult mai multă muncă în acest domeniu important; cu toate acestea, înainte de a putea folosi informațiile genetice pentru a ghida deciziile de tratament. 

Pot fi folosiți markerii genetici pentru a prezice cât de gravă va fi artrita reumatoidă a cuiva? 

Un mod de a privi severitatea RA cuiva este să vă uitați la cât de multe daune apar pe radiografiile efectuate la mâini și picioare. Un studiu recent, folosind raze X, la 325 de islandezi cu RA a arătat că genele unei persoane sunt foarte importante pentru a determina cât de multe leziuni suferă, dar studiile care analizează această problemă sunt în faza relativ mică. Acest lucru se datorează faptului că, pentru a căuta markeri genetici care prezic această deteriorare, trebuie să aveți informații genetice pe grupuri mari de oameni și, de asemenea, ar trebui să li se efectueze radiografii regulate în timp. Deși astfel de grupuri de pacienți sunt relativ rare, cercetătorii au avut un oarecare succes în identificarea markerilor genetici asociați cu daunele prezentate pe raze X. Ca și în cazul markerilor genetici asociați cu răspunsul la tratament, este nevoie de mult mai multă muncă în acest domeniu important.   

De ce este important să identificăm genele care sunt implicate cu RA? 

Există o serie de motive pentru care este important să se identifice genele individuale implicate în dezvoltarea RA, severitatea RA și răspunsurile la tratamentele RA. Acestea includ: 

1. Identificarea de noi ținte pentru tratament: prin găsirea genelor care sunt implicate în RA, cercetătorii pot fi capabili să dezvolte noi medicamente care vizează proteinele produse de aceste gene; acestea pot fi foarte eficiente în tratarea RA.

2. Prezicerea cine va dezvolta RA: multe cercetări sunt în desfășurare pentru a încerca să dezvolte modalități de combinare a factorilor de risc genetici și de mediu pentru dezvoltarea RA, pentru a estima riscul cuiva de a dezvolta această boală pe parcursul vieții. Informațiile care pot identifica persoanele cu un risc foarte mare de a dezvolta RA sunt importante. Ar putea permite cercetătorilor să caute modalități de a preveni apariția bolii la persoanele care au un risc semnificativ crescut de a o dezvolta. Exemple de modul în care ar putea fi prevenită RA includ: (1) modificări ale stilului de viață, cum ar fi renunțarea la fumat (persoanele care fumează sunt mai susceptibile de a dezvolta RA), dar cunoașterea riscului genetic poate duce la o probabilitate mai mare de a schimba comportamente, cum ar fi fumatul sau (2) tratamente medicamentoase (deși ar fi necesare cercetări suplimentare în studiile clinice pentru a stabili cele mai bune tratamente).

3. Prezicerea cât de severă este probabil să fie RA cuiva: ca și în cazul markerilor genetici asociați cu dezvoltarea RA, orice markeri genetici care se dovedesc a fi asociați cu RA severă ar putea fi utilizați pentru a prezice riscul cuiva de a dezvolta RA severă atunci când prezintă artrită. simptome. Acest lucru ar permite ca intensitatea modului în care sunt tratați oamenii să fie adaptată la nivel individual la începutul bolii lor.

4. Prezicerea tratamentului cu RA va răspunde la marea varietate de medicamente disponibile pentru tratarea RA face importantă dezvoltarea unor instrumente pentru a identifica medicamentul care va funcționa la care indivizi. Acest lucru va preveni tratarea inutil pe cineva cu un medicament care este puțin probabil să funcționeze pentru ei. Speranța noastră este că, în viitor, genele ar putea fi folosite în acest mod.

Rezumat 

Deși a fost nevoie de un efort considerabil pentru a identifica markerii genetici implicați în dezvoltarea RA, severitatea RA și răspunsurile la medicamente, munca grea abia a început! Este nevoie de mult mai multă muncă pentru a înțelege genele care sunt de fapt implicate în aceste procese, alături de modul în care variațiile acestor gene modifică sistemul imunitar și procesul inflamator. 

Actualizat: 24/09/2019

Următoarea recenzie: 24.06.2022