Resursă

Genetica artritei reumatoide

AR este cauzată de o combinație de factori genetici și de mediu. Până în prezent, cercetătorii au descoperit peste 100 de modificări genetice care apar mai frecvent la pacienții cu AR.   

Imprimare

Introducere 

Se consideră că artrita reumatoidă (AR) se dezvoltă ca urmare a interacțiunilor dintre factorii moșteniți (genetici) și factorii de mediu (lucruri la care suntem expuși în mediu, cum ar fi fumatul). 

Progresele tehnologice recente au făcut posibilă examinarea în detaliu a factorilor genetici asociați cu artrita reumatoidă (AR). Până în prezent, cercetătorii au descoperit peste 100 de modificări genetice care apar mai frecvent la pacienții cu AR. Progresele în acest domeniu au necesitat investiții considerabile din partea pacienților, a familiilor acestora, a medicilor, a cercetătorilor și a instituțiilor lor finanțatoare. 

Deși au existat unele progrese interesante în tratamentul poliartritei reumatoide (AR), este clar că unele dintre aceste medicamente funcționează mai bine la unii pacienți decât la alții. Se speră că, în viitor, cercetările privind genetica AR ne-ar putea oferi informații importante despre medicamentele la care o persoană este probabil să răspundă. 

Paragrafele de mai jos prezintă progresele înregistrate până în prezent în cercetarea genetică și artrita reumatoidă, precum și potențialele beneficii ale acestei activități pe termen lung. 

Dovezi ale rolului genelor în artrita reumatoidă: studii familiale 

Rapoarte izolate despre artrita reumatoidă (AR) care afectează mai multe generații în familii, toate publicate la începutul secolului al XX-lea, au determinat studii suplimentare în anii '50, '60 și '70. Acestea au comparat numărul de cazuri de AR la rudele pacienților cu boala cu numărul de cazuri la rudele pacienților fără boală sau cu numărul de cazuri din populația generală. Aceste studii au confirmat că rudele persoanelor cu AR au avut un risc crescut de a contracta boala, comparativ cu alte rude sau cu populația generală. Estimările gradului acestui risc au variat destul de mult între studii, reflectând diferitele metode utilizate. Cel mai recent studiu care a evaluat această problemă, realizat în Suedia, a raportat că rudele de gradul întâi ale pacienților cu AR (părinte, frate sau copil) au avut o probabilitate de aproximativ trei ori mai mare de a dezvolta AR în comparație cu rudele de gradul întâi ale persoanelor din populația generală. 

Studii despre gemeni 

Studiile efectuate pe gemeni au oferit dovezi suplimentare că genele contribuie la riscul de poliartrită reumatoidă (AR). Gemenii identici (gemeni care au în comun 100% din gene) au fost mai predispuși să aibă ambii AR decât gemenii non-identici (gemeni care au în comun 50% din gene). Într-un studiu care a implicat gemeni în Regatul Unit, ambii gemeni aveau AR la 15% din perechile de gemeni identici din studiu, comparativ cu 4% dintre gemenii non-identici. 

Cât de mult din riscul de a dezvolta artrită reumatoidă este determinat de gene? 

Deși studiul prezentat mai sus susține în mod clar rolul genelor în determinarea riscului de AR, este, de asemenea, clar că acestea nu iau în considerare întreaga susceptibilitate a unui individ la boală. Mulți pacienți pot să nu aibă antecedente familiale de boală, iar în familiile cu mai mult de o persoană afectată, AR nu se transmite în mod clar de la o generație la alta. Aceste observații sugerează că genele, mediul și interacțiunea dintre cele două pot determina cine dezvoltă AR. Eritabilitatea unei boli este o estimare a măsurii în care genele explică riscul de boală într-o populație, iar „ereditabilitatea bolii” pentru AR poate fi calculată folosind datele din studiile pe gemeni. Estimările de ereditabilitate pentru AR, în studiile efectuate în Europa de Nord, sunt între 53% și 68%, ceea ce sugerează că factorii genetici reprezintă mai mult de jumătate din susceptibilitatea la boală la aceste populații. 

Ce gene sunt responsabile pentru creșterea riscului de artrită reumatoidă? 

Multe gene sunt implicate în creșterea probabilității de a dezvolta artrita reumatoidă (AR). Fiecare genă contribuie într-o mică măsură la riscul general de a dezvolta boala. Genele implicate par să varieze între indivizi și între populații din diferite părți ale lumii. Până în prezent, majoritatea studiilor au fost efectuate prin analizarea markerilor genetici asociați cu AR la persoanele de origine europeană. 

Găsirea genelor care ar putea crește riscul de a dezvolta poliartrită reumatoidă (AR), atunci când au doar un efect mic asupra acestui risc, este dificilă, dar s-au înregistrat progrese semnificative. Acest lucru a fost posibil datorită a două evoluții importante. Prima este reprezentată de progresele tehnologice, care au făcut posibilă testarea unei mari proporții din genom (întregul material genetic al unui individ) relativ rapid și la prețuri accesibile la un număr mare de indivizi. A doua este numărul mare de probe de la pacienți și persoane sănătoase de control, donate de pacienți și colectate de cercetători care colaborează în diferite părți ale lumii. 

Principala metodă utilizată pentru identificarea genelor asociate cu dezvoltarea AR a fost analizarea diferențelor dintre markerii genetici dintre mii de persoane cu și fără AR. Atunci când există o diferență mai mare în proporția de persoane cu și fără AR care au markerii genetici decât v-ați aștepta, se spune că acești markeri se asociază cu AR. Cel mai mare studiu genetic din acest domeniu a identificat 101 zone genetice care se asociază cu AR.  

Multe dintre zonele genetice asociate cu artrita reumatoidă (AR) sunt apropiate de genele implicate în funcționarea sistemului imunitar al organismului, care este responsabil pentru declanșarea inflamației în AR. Prin urmare, acestea evidențiază părți ale sistemului imunitar care ar putea beneficia de un tratament țintit pentru a reduce simptomele și semnele AR. Interesant este că multe dintre zonele genetice asociate cu AR se asociază și cu alte boli autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), boala celiacă și boala inflamatorie intestinală (BII). 

Una dintre principalele limitări ale acestor studii este că acestea găsesc doar markeri genetici asociați cu dezvoltarea AR și nu identifică genele precise care o cauzează. Există, totuși, două gene despre care se știe că sunt implicate în dezvoltarea AR: 

1. Gena HLA-DRB1: Această genă este cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut pentru dezvoltarea AR. Există multe variante diferite ale acestei gene, iar câteva sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta AR. Există, de asemenea, unele dovezi ale unei interacțiuni între anumite variante ale genei și factorii de mediu, deoarece riscul de a dezvolta AR este crescut în special la persoanele care fumează și care au, de asemenea, anumite variante HLA-DRB1 cu risc ridicat. 

2. Gena protein tirozin fosfatazei 22 (PTPN22): Nu este încă clar cum predispune această genă la boli autoimune, dar se știe că este asociată cu o probabilitate mai mare de a dezvolta artrită reumatoidă. 

Este posibil să fim siguri că ambele gene sunt implicate deoarece variantele genetice care se asociază cu artrita reumatoidă (AR) sunt situate în gena însăși și îi modifică funcția. Cu toate acestea, în multe cazuri, variantele genetice asociate cu AR se află între gene. Acestea acționează prin controlul cantității de produs genetic, dar o singură modificare genetică poate controla mai mult de o genă și/sau poate controla gene aflate la o oarecare distanță. În prezent, se desfășoară o mulțime de cercetări pentru a confirma toate genele implicate. 

Autoanticorpi și gene  

Analizele de sânge efectuate în mod obișnuit la persoanele cu suspiciune de artrită reumatoidă includ teste pentru a verifica dacă persoana respectivă poartă anticorpi (proteine ​​produse de sistemul imunitar al organismului) asociați cu artrita reumatoidă, numiți „factor reumatoid” și „peptidă citrullinată anticiclică” (anti-CCP). Studiile indică faptul că factorii de risc genetici asociați cu artrita reumatoidă diferă între persoanele cu și fără anticorpi anti-CCP. Într-un studiu recent, aproximativ jumătate dintre factorii de risc genetici pentru artrita reumatoidă au avut legături semnificativ mai puternice cu boala pozitivă pentru anticorpi anti-CCP. 

Cât de mult am identificat cauza genetică a AR? 

În ciuda succesului studiilor în găsirea markerilor genetici asociați cu artrita reumatoidă (AR), aproximativ jumătate din cauzele genetice ale AR rămân necunoscute. Prin urmare, mai este mult de parcurs pentru a detalia cauzele genetice exacte ale AR, deși îmbunătățirile constante ale tehnologiei utilizate pentru analiza materialului genetic oferă multe speranțe că, în viitor, riscul genetic „lipsă” va fi identificat. Este probabil ca mii de gene să poată contribui la o creștere foarte mică a riscului și ca pacienții să aibă diferite combinații pentru a explica riscul lor genetic. 

Pot fi utilizați markerii genetici pentru a prezice cine va răspunde la medicamente? 

Acestea sunt vremuri interesante în tratamentul poliartritei reumatoide (AR), existând în prezent o serie de medicamente diferite disponibile pentru gestionarea afecțiunii. Recenta explozie a numărului de terapii „biologice” și țintite disponibile pentru tratarea AR, toate funcționând prin mecanisme ușor diferite, a făcut importantă dezvoltarea de modalități de a prezice care indivizi vor beneficia de fiecare medicament. Acest lucru ne-ar permite să adaptăm tratamentul la fiecare persoană. 

Mai multe studii ample au fost efectuate axate pe medicamente biologice „anti-TNF” pentru a găsi markeri genetici care ar putea prezice dacă este probabil ca aceste medicamente să funcționeze bine la pacienții cu poliartrită reumatoidă (AR). Un studiu a căutat markeri genetici asociați cu o reducere a nivelului de activitate a bolii la 2.706 pacienți cu AR care au primit unul dintre cele trei medicamente anti-TNF (etanercept, infliximab sau adalimumab). Cercetătorii au descoperit că un marker a fost asociat cu o reducere a activității bolii la persoanele care au primit etanercept. Într-un alt studiu, s-a constatat că variantele genei HLA DRB1 care cresc riscul de AR prezic, de asemenea, un răspuns mai bun la aceste tratamente. Cu toate acestea, sunt necesare mult mai multe cercetări în acest domeniu important înainte de a putea utiliza informațiile genetice pentru a ghida deciziile de tratament. 

Pot fi utilizați markerii genetici pentru a prezice cât de severă va fi artrita reumatoidă la o persoană? 

O modalitate de a analiza severitatea artritei reumatoide (AR) la o persoană este de a analiza amploarea leziunilor pe radiografiile mâinilor și picioarelor. Un studiu recent, efectuat pe 325 de persoane islandeze cu AR, a arătat că genele unei persoane sunt foarte importante în determinarea amplorii leziunilor, însă studiile care investighează această problemă sunt încă în stadiu incipient. Acest lucru se datorează faptului că, pentru a căuta markeri genetici care prezic aceste leziuni, este nevoie de informații genetice despre grupuri mari de persoane, iar acestea ar trebui, de asemenea, să fi efectuat radiografii regulate de-a lungul timpului. Deși grupurile de pacienți de acest gen sunt relativ rare, cercetătorii au avut un oarecare succes în identificarea markerilor genetici asociați cu leziunile evidențiate pe radiografii. Ca și în cazul markerilor genetici asociați cu răspunsul la tratament, sunt necesare mult mai multe cercetări în acest domeniu important.   

De ce este important să identificăm genele implicate în artrita reumatoidă (AR)? 

Există o serie de motive pentru care este important să se identifice genele individuale implicate în dezvoltarea poliartrită reumatoidă (AR), severitatea AR și răspunsurile la tratamentele pentru AR. Acestea includ: 

1. Identificarea de noi ținte pentru tratament: prin descoperirea genelor implicate în artrita reumatoidă (AR), cercetătorii ar putea dezvolta noi medicamente care vizează proteinele produse de aceste gene; acestea ar putea fi foarte eficiente în tratarea AR. 

2. Prezicerea cine va dezvolta AR: se desfășoară numeroase cercetări pentru a încerca să dezvolte modalități de combinare a factorilor de risc genetici și de mediu pentru dezvoltarea AR, pentru a estima riscul pe viață al unei persoane de a dezvolta această boală. Informațiile care pot identifica persoanele cu un risc foarte ridicat de a dezvolta AR sunt importante. Acestea ar putea permite cercetătorilor să caute modalități de a preveni apariția bolii la persoanele care prezintă un risc semnificativ crescut de a o dezvolta. Exemple de moduri în care AR ar putea fi prevenită includ: (1) schimbări ale stilului de viață, cum ar fi renunțarea la fumat (persoanele care fumează sunt mai predispuse la dezvoltarea AR), dar cunoașterea riscului genetic poate duce la o probabilitate mai mare de schimbare a comportamentelor, cum ar fi fumatul sau (2) tratamentele medicamentoase (deși ar fi necesare cercetări suplimentare în studiile clinice pentru a stabili cele mai bune tratamente). 

3. Prezicerea severității probabile a AR: la fel ca în cazul markerilor genetici asociați cu dezvoltarea AR, orice markeri genetici care se dovedesc a fi asociați cu AR severă ar putea fi utilizați pentru a prezice riscul unei persoane de a dezvolta AR severă atunci când prezintă primele simptome de artrită. Acest lucru ar permite adaptarea intensității modului în care oamenii sunt tratați în funcție de individ în stadiile incipiente ale bolii. 

4. Prezicerea tratamentului la care o persoană cu poliartrită reumatoidă va răspunde la varietatea largă de medicamente disponibile pentru tratarea poliartritei reumatoide face importantă dezvoltarea de instrumente pentru a identifica ce medicamente vor funcționa la fiecare individ. Acest lucru va preveni tratarea inutilă a unei persoane cu un medicament care este puțin probabil să funcționeze pentru aceasta. Speranța noastră este că, în viitor, genele ar putea fi utilizate în acest mod. 

Rezumat 

Deși a fost nevoie de eforturi considerabile pentru a identifica markerii genetici implicați în dezvoltarea poliartrită reumatoidă (AR), severitatea AR și răspunsurile la medicamente, munca grea abia a început! Sunt necesare mult mai multe eforturi pentru a înțelege genele care sunt implicate în aceste procese, precum și modul în care variațiile acestor gene modifică sistemul imunitar și procesul inflamator. 

Actualizat: 24/09/2019

Următoarea recenzie: 24/06/2022