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La génétique de la polyarthrite rhumatoïde

La PR est causée par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. À ce jour, les chercheurs ont découvert plus de 100 modifications génétiques qui surviennent plus fréquemment chez les patients atteints de PR.    

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Introduction 

On considère que la polyarthrite rhumatoïde (PR) se développe à la suite d'interactions entre des facteurs héréditaires (génétiques) et des facteurs environnementaux (des éléments auxquels nous sommes exposés dans l'environnement, comme le tabagisme). 

Les progrès technologiques récents ont permis d’examiner en détail les facteurs génétiques associés à la PR. À ce jour, les chercheurs ont découvert plus de 100 modifications génétiques qui surviennent plus fréquemment chez les patients atteints de PR. Les avancées dans ce domaine ont nécessité un investissement considérable de la part des patients, de leurs familles, des médecins, des chercheurs et de leurs institutions de financement.  

Bien que des progrès intéressants aient été réalisés dans le traitement de la PR, il est clair que certains de ces médicaments fonctionnent mieux chez certains patients que chez d’autres. On espère qu’à l’avenir, la recherche sur la génétique de la PR pourrait nous fournir des informations importantes sur les médicaments auxquels un individu est susceptible de répondre.  

Les paragraphes ci-dessous décrivent les progrès réalisés jusqu'à présent dans la recherche génétique et la PR ainsi que les avantages potentiels de ces travaux à long terme. 

Preuve du rôle des gènes dans la polyarthrite rhumatoïde : études familiales 

Des cas isolés de PR affectant plusieurs générations au sein de familles, tous publiés au début du XXe siècle, ont donné lieu à des études plus approfondies dans les années 50, 60 et 70. Ceux-ci ont comparé le nombre de cas de PR chez les proches de patients atteints de la maladie avec le nombre de cas chez les proches de patients non atteints ou avec le nombre de cas dans la population générale. Ces études ont confirmé que les proches des personnes atteintes de PR présentaient un risque accru de contracter eux-mêmes la maladie, par rapport aux autres proches ou à la population générale. Les estimations du degré de ce risque variaient assez considérablement entre les études, reflétant les différentes méthodes utilisées. L'étude la plus récente évaluant ce problème, menée en Suède, a révélé que les parents au premier degré de patients atteints de PR (parent, frère ou sœur ou enfant) étaient environ trois fois plus susceptibles de développer une PR que les parents au premier degré de personnes du même groupe. population.  

Études jumelles 

Des études sur des jumeaux ont fourni des preuves supplémentaires que les gènes contribuent au risque de PR. Les jumeaux identiques (jumeaux qui partagent 100 % de leurs gènes) étaient plus susceptibles de souffrir tous les deux de PR que les jumeaux non identiques (jumeaux qui partagent 50 % de leurs gènes). Dans une étude portant sur des jumeaux au Royaume-Uni, les deux jumeaux souffraient de PR dans 15 % des paires de jumeaux identiques de l'étude, contre 4 % des jumeaux non identiques.  

Dans quelle mesure le risque de développer une polyarthrite rhumatoïde est-il déterminé par les gènes ? 

Bien que les travaux décrits ci-dessus soutiennent clairement le rôle des gènes dans la détermination du risque de PR, il est également clair qu'ils ne rendent pas compte de la totalité de la susceptibilité d'un individu à la maladie. De nombreux patients n’ont pas d’antécédents familiaux de maladie et, dans les familles comptant plus d’un individu atteint, la PR ne se transmet pas clairement d’une génération à l’autre. Ces observations suggèrent que les gènes, l'environnement et l'interaction entre les deux peuvent déterminer qui développe la PR. L'héritabilité d'une maladie est une estimation de la mesure dans laquelle les gènes expliquent le risque de maladie dans une population et « l'héritabilité de la maladie » pour la PR peut être calculée à l'aide des données d'études jumelles. Les estimations de l'héritabilité de la PR, dans des études réalisées en Europe du Nord, se situent entre 53 % et 68 %, ce qui suggère que les facteurs génétiques représentent plus de la moitié de la susceptibilité à la maladie dans ces populations.  

Quels gènes sont responsables de l’augmentation du risque de polyarthrite rhumatoïde ? 

De nombreux gènes contribuent à rendre les individus plus susceptibles de développer une PR. Chaque gène contribue dans une petite mesure au risque global de développer la maladie. Les gènes impliqués semblent varier entre les individus et entre les populations dans différentes parties du monde. À ce jour, la plupart des travaux ont été réalisés en examinant les marqueurs génétiques associés à la PR chez les personnes d'ascendance européenne.  

Trouver des gènes susceptibles d’augmenter le risque de développer une PR, alors qu’ils n’ont qu’un faible effet sur ce risque, est difficile, mais de nombreux progrès ont été réalisés. Cela a été rendu possible par deux développements importants. Le premier concerne les progrès technologiques, qui ont permis de tester une grande partie du génome (l'ensemble du matériel génétique d'un individu) de manière relativement rapide et abordable sur un grand nombre d'individus. Le deuxième est le grand nombre d’échantillons de patients et de témoins sains qui ont été donnés par des patients et collectés par des chercheurs collaborant dans différentes parties du monde.  

La principale méthode utilisée pour identifier les gènes associés au développement de la PR a consisté à examiner les différences de marqueurs génétiques entre plusieurs milliers de personnes avec et sans PR. Lorsqu’il existe une plus grande différence dans la proportion de personnes avec et sans PR qui possèdent les marqueurs génétiques que ce à quoi on pourrait s’attendre, on dit que ces marqueurs sont associés à la PR. La plus grande étude génétique dans ce domaine a identifié 101 zones génétiques associées à la PR.   

De nombreuses zones génétiques associées à la PR sont proches de gènes impliqués dans le fonctionnement du système immunitaire de l'organisme, responsable de l'inflammation dans la PR. Ils mettent donc en évidence les parties du système immunitaire qui pourraient bénéficier d’un traitement ciblé afin de réduire les symptômes et les signes de la PR. Il est intéressant de noter que de nombreuses zones génétiques associées à la PR sont également associées à d’autres maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé (LED), la maladie coeliaque et la maladie inflammatoire de l’intestin (MII).  

L’une des principales limites de ces études est qu’elles ne trouvent que des marqueurs génétiques associés au développement de la PR et n’identifient pas les gènes précis qui la provoquent. Il existe cependant deux gènes connus pour être impliqués dans le développement de la PR :  

  1. Le gène HLA-DRB1 : ce gène est le facteur de risque génétique connu le plus important pour le développement de la PR. Il existe de nombreuses variantes différentes de ce gène, et plusieurs sont associées à un risque accru de développer une PR. Il existe également des preuves d'une interaction entre certaines variantes du gène et des facteurs environnementaux, le risque de développer une PR étant particulièrement accru chez les personnes qui fument et qui présentent également certaines variantes HLA-DRB1 à haut risque.
  1. Le gène de la protéine tyrosine phosphatase 22 (PTPN22) : on ne sait pas encore exactement comment ce gène prédispose aux maladies auto-immunes, mais on sait qu'il est associé à une plus forte probabilité de développer une PR.

Il est possible d’être sûr que ces deux gènes sont impliqués car les variantes génétiques associées à la PR sont localisées dans le gène lui-même et modifient leur fonction. Cependant, dans de nombreux cas, les variantes génétiques associées à la PR se situent entre les gènes. Ils agissent en contrôlant la quantité de produit génique, mais un seul changement génétique peut contrôler plus d’un gène et/ou contrôler des gènes à une certaine distance. De nombreux travaux sont actuellement en cours pour confirmer tous les gènes impliqués.  

Autoanticorps et gènes  

Les analyses de sang couramment effectuées sur les personnes suspectées de PR comprennent des tests permettant de vérifier si la personne est porteuse d'anticorps (protéines fabriquées par le système immunitaire de l'organisme) associés à la PR, appelés « facteur rhumatoïde » et « peptide citrulliné anticyclique » (anti-CCP). Des études indiquent que les facteurs de risque génétiques associés à la PR diffèrent entre les individus avec et sans anticorps anti-CCP. Dans une étude récente, environ la moitié des facteurs de risque génétiques de la PR avaient des liens significativement plus forts avec une maladie positive aux anti-CCP.  

Dans quelle mesure avons-nous identifié la cause génétique de la PR ? 

Malgré le succès des études visant à trouver des marqueurs génétiques associés à la PR, environ la moitié des causes génétiques de la PR restent inconnues. Il reste donc encore un long chemin à parcourir pour préciser les causes génétiques exactes de la PR, même si les améliorations constantes de la technologie utilisée pour analyser le matériel génétique laissent espérer qu’à l’avenir, le risque génétique « manquant » sera identifié. Il est probable que des milliers de gènes peuvent contribuer à une très légère augmentation du risque et que les patients auront différentes combinaisons pour expliquer leur risque génétique.  

Les marqueurs génétiques peuvent-ils être utilisés pour prédire qui répondra aux médicaments ? 

Nous vivons une époque passionnante dans le traitement de la PR, avec un certain nombre de types de médicaments différents actuellement disponibles pour gérer cette maladie. La récente explosion du nombre de thérapies « biologiques » et ciblées disponibles pour traiter la PR, qui fonctionnent toutes selon des mécanismes légèrement différents, a rendu important le développement de moyens de prédire quels individus bénéficieront de quel médicament. Cela nous permettrait d’adapter le traitement à chaque personne.  

Plusieurs grandes études ont été menées sur les médicaments biologiques « anti-TNF » afin de trouver des marqueurs génétiques susceptibles de prédire si ces médicaments sont susceptibles d'agir efficacement chez les patients atteints de PR. Une étude a recherché des marqueurs génétiques associés à une réduction des niveaux d'activité de la maladie chez 2 706 patients atteints de PR recevant l'un des trois médicaments anti-TNF (étanercept, infliximab ou adalimumab). Les chercheurs ont découvert qu'un marqueur était associé à une réduction de l'activité de la maladie chez les personnes recevant de l'étanercept. Dans une autre étude, les variantes du gène HLA DRB1 qui augmentent le risque de PR prédisent également une meilleure réponse à ces traitements. Il reste encore beaucoup à faire dans ce domaine important ; cependant, avant de pouvoir utiliser l’information génétique pour orienter les décisions de traitement.  

Les marqueurs génétiques peuvent-ils être utilisés pour prédire la gravité de la polyarthrite rhumatoïde chez une personne ? 

Une façon d'évaluer la gravité de la PR d'une personne est d'examiner l'ampleur des dommages visibles sur les radiographies prises des mains et des pieds. Une étude récente, utilisant les rayons X, menée auprès de 325 Islandais atteints de PR a montré que les gènes d'une personne sont très importants pour déterminer l'ampleur des dommages qu'elle subit, mais les études portant sur cette question en sont à leurs balbutiements. En effet, pour rechercher des marqueurs génétiques permettant de prédire ces dommages, vous devez disposer d'informations génétiques sur de grands groupes de personnes et il faudra également que ces personnes aient subi des radiographies régulières au fil du temps. Bien que les groupes de patients comme celui-ci soient relativement rares, les chercheurs ont réussi à identifier des marqueurs génétiques associés aux dommages montrés sur les radiographies. Comme pour les marqueurs génétiques associés à la réponse au traitement, beaucoup plus de travail est nécessaire dans ce domaine important.   

Pourquoi est-il important d’identifier les gènes impliqués dans la PR ? 

Il existe un certain nombre de raisons pour lesquelles il est important d'identifier les gènes individuels impliqués dans le développement de la PR, la gravité de la PR et les réponses aux traitements contre la PR. Ceux-ci inclus:  

  1. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques : en trouvant les gènes impliqués dans la PR, les chercheurs pourraient développer de nouveaux médicaments ciblant les protéines produites par ces gènes ; ceux-ci peuvent être très efficaces pour traiter la PR.
  1. Prédire qui développera la PR : de nombreuses recherches sont en cours pour tenter de trouver des moyens de combiner les facteurs de risque génétiques et environnementaux de développer la PR, afin d'estimer le risque au cours de la vie d'une personne de développer cette maladie. Les informations permettant d'identifier les personnes présentant un risque très élevé de développer une PR sont importantes. Cela pourrait permettre aux chercheurs d’étudier des moyens de prévenir l’apparition de la maladie chez les personnes présentant un risque considérablement accru de la développer. Voici des exemples de mesures de prévention de la PR : (1) des changements de mode de vie tels que l'arrêt du tabac (les personnes qui fument sont plus susceptibles de développer une PR), mais la connaissance du risque génétique peut entraîner une probabilité plus élevée de modifier des comportements tels que le tabagisme ou (2) traitements médicamenteux (bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires dans le cadre d’essais cliniques pour établir les meilleurs traitements).
  1. Prédire la gravité probable de la PR chez une personne : comme pour les marqueurs génétiques associés au développement de la PR, tout marqueur génétique associé à une PR sévère pourrait être utilisé pour prédire le risque qu'une personne développe une PR sévère lorsqu'elle présente pour la première fois une arthrite. symptômes. Cela permettrait d’adapter l’intensité du traitement aux personnes sur une base individuelle dès le début de leur maladie.
  1. Pour prédire quel traitement une personne atteinte de PR répondra à la grande variété de médicaments disponibles pour traiter la PR, il est important de développer des outils permettant d'identifier quel médicament fonctionnera chez quelles personnes. Cela évitera de traiter inutilement une personne avec un médicament qui ne fonctionnera probablement pas pour elle. Nous espérons qu’à l’avenir, les gènes pourront être utilisés de cette manière.

Résumé 

Bien qu'il ait fallu des efforts considérables pour identifier les marqueurs génétiques impliqués dans le développement de la PR, la gravité de la PR et les réponses aux médicaments, le travail acharné ne fait que commencer ! Beaucoup plus de travail est nécessaire pour comprendre les gènes qui sont réellement impliqués dans ces processus ainsi que la manière dont les variations de ces gènes modifient le système immunitaire et le processus inflammatoire.  

Mise à jour : 24/09/2019