Генетика ревматоїдного артриту

вступ 

Вважається, що ревматоїдний артрит (РА) розвивається в результаті взаємодії між спадковими (генетичними) факторами та факторами навколишнього середовища (речі, яким ми піддаємося в навколишньому середовищі, наприклад куріння сигарет). 

Останні технологічні досягнення дозволили детально вивчити генетичні фактори, пов’язані з РА. На сьогоднішній день дослідники виявили понад 100 генетичних змін, які частіше виникають у пацієнтів з РА. Прогрес у цій галузі вимагав значних інвестицій від пацієнтів, їхніх родин, лікарів, дослідників та їхніх фінансових установ.  

Незважаючи на те, що в лікуванні ревматоїдного артриту відбулися деякі захоплюючі досягнення, очевидно, що деякі з цих ліків діють краще на деяких пацієнтів, ніж на інших. Сподіваємося, що в майбутньому дослідження генетики ревматоїдного артриту можуть дати нам важливу інформацію про ліки, на які людина, швидше за все, реагує.  

У наведених нижче абзацах описано прогрес, досягнутий на даний момент у генетичних дослідженнях і РА, а також потенційні переваги цієї роботи в довгостроковій перспективі. 

Докази ролі генів у ревматоїдному артриті: сімейні дослідження 

Окремі звіти про РА, що вражає кілька поколінь у сім’ях, усі вони були опубліковані на початку 20 століття, спонукали до подальших досліджень у 50-х, 60-х і 70-х роках. Вони порівнювали кількість випадків РА у родичів пацієнтів із цим захворюванням із кількістю випадків у родичів пацієнтів без цього захворювання або з кількістю випадків у загальній популяції. Ці дослідження підтвердили, що родичі людей з РА мали підвищений ризик захворіти на це захворювання порівняно з іншими родичами чи населенням у цілому. Оцінки ступеня цього ризику досить сильно відрізнялися між дослідженнями, відображаючи різні використовувані методи. В останньому дослідженні, яке оцінювало це питання, проведеному в Швеції, повідомлено, що родичі першого ступеня пацієнтів з РА (батьки, брат, сестра або дитина) мали приблизно в три рази більший ризик розвитку РА порівняно з родичами першого ступеня людей із загального походження. населення.  

Дослідження близнюків 

Дослідження на близнюках запропонували додаткові докази того, що гени сприяють ризику РА. Ідентичні близнюки (близнюки, які мають 100% спільних генів) мали більше шансів мати РА, ніж неідентичні близнюки (близнюки, які мають 50% спільних генів). В одному дослідженні за участю близнюків у Сполученому Королівстві обидва близнюки мали РА у 15% пар ідентичних близнюків у дослідженні порівняно з 4% неідентичних близнюків.  

Наскільки ризик розвитку ревматоїдного артриту визначається генами? 

Хоча описана вище робота чітко підтверджує роль генів у визначенні ризику РА, також очевидно, що вони не враховують всю сприйнятливість людини до захворювання. Багато пацієнтів можуть не мати сімейного анамнезу захворювання, а в сім’ях, де хворіє більше ніж одна людина, РА не передається від одного покоління до іншого. Ці спостереження показують, що гени, навколишнє середовище та взаємодія між ними можуть визначати, хто розвиває РА. Спадковість захворювання — це оцінка того, наскільки гени пояснюють ризик захворювання в популяції, а «спадковість захворювання» для РА можна розрахувати за допомогою даних досліджень близнюків. Оцінки спадковості РА, згідно з дослідженнями, проведеними в Північній Європі, становлять від 53% до 68%, що свідчить про те, що генетичні фактори спричиняють більше половини схильності до захворювання в цих популяціях.  

Які гени відповідають за підвищення ризику ревматоїдного артриту? 

Багато генів беруть участь у підвищенні ймовірності розвитку РА у людей. Кожен ген в невеликій мірі впливає на загальний ризик розвитку захворювання. Виявляється, що залучені гени відрізняються між окремими людьми та популяціями в різних частинах світу. На сьогоднішній день більша частина роботи була виконана шляхом вивчення генетичних маркерів, пов’язаних з РА у людей європейського походження.  

Знайти гени, які можуть збільшити ризик розвитку РА, коли вони лише незначно впливають на цей ризик, важко, але досягнуто значного прогресу. Це стало можливим завдяки двом важливим подіям. По-перше, це прогрес у технології, який зробив можливим тестування значної частини геному (усього генетичного матеріалу особи) відносно швидко та доступно на великій кількості людей. По-друге, це велика кількість контрольних зразків пацієнтів і здорових пацієнтів, які були надані пацієнтами та зібрані дослідниками, які співпрацюють у різних частинах світу.  

Основним методом ідентифікації генів, пов’язаних із розвитком РА, було вивчення відмінностей у генетичних маркерах між багатьма тисячами людей із РА та без нього. Коли існує більша різниця в частці людей із та без РА, які мають генетичні маркери, ніж ви очікували б знайти, ці маркери асоціюються з РА. Найбільше генетичне дослідження в цій галузі виявило 101 генетичну область, пов’язану з РА.   

Багато генетичних областей, пов’язаних з РА, близькі до генів, які беруть участь у функціонуванні імунної системи організму, яка відповідає за розвиток запалення при РА. Таким чином, вони підкреслюють частини імунної системи, які можуть отримати користь від цілеспрямованого лікування, щоб зменшити симптоми та ознаки РА. Цікаво, що багато генетичних областей, пов’язаних з РА, також пов’язані з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак (СЧВ), целіакія та запальне захворювання кишечника (ВЗК).  

Одним із головних обмежень цих досліджень є те, що вони знаходять лише генетичні маркери, пов’язані з розвитком РА, і не ідентифікують точні гени, які викликають його. Однак існує два гени, які, як відомо, беруть участь у розвитку РА:  

1. Ген HLA-DRB1: цей ген є найсильнішим відомим генетичним фактором ризику розвитку РА. Існує багато різних варіантів цього гена, і деякі з них пов’язані з підвищеним ризиком розвитку РА. Існують також деякі докази взаємодії між певними варіантами гена та факторами навколишнього середовища, оскільки ризик розвитку РА особливо підвищений у людей, які палять і які також мають певні варіанти HLA-DRB1 високого ризику.

2. Ген білкової тирозинфосфатази 22 (PTPN22): поки неясно, як саме цей ген спричиняє аутоімунне захворювання, але відомо, що він пов’язаний із більшою ймовірністю розвитку РА.

Можна бути впевненим, що задіяні обидва ці гени, оскільки генетичні варіанти, які асоціюються з РА, розташовані в самому гені та змінюють його функцію. Однак у багатьох випадках генетичні варіанти, пов’язані з РА, знаходяться між генами. Вони діють, контролюючи кількість генного продукту, але одна генетична зміна може контролювати більше одного гена та/або може контролювати гени на деякій відстані. Зараз триває велика робота, щоб підтвердити наявність усіх генів.  

Аутоантитіла та гени  

Аналізи крові, які зазвичай проводять людям із підозрою на РА, включають перевірку наявності у людини антитіл (білків, які виробляє імунна система організму), пов’язаних з РА, які називаються «ревматоїдний фактор» і «антициклічний цитрулінований пептид» (анти-CCP). Дослідження показують, що генетичні фактори ризику, пов’язані з ревматоїдним артритом, відрізняються між людьми з антитілами проти CCP і без них. В одному нещодавньому дослідженні приблизно половина генетичних факторів ризику ревматоїдного артриту значно сильніше пов’язані з анти-CCP-позитивним захворюванням.  

Яку частину генетичної причини РА ми виявили? 

Незважаючи на успіх досліджень у пошуку генетичних маркерів, пов’язаних з РА, приблизно половина генетичних причин РА залишаються невідомими. Таким чином, до детального визначення точних генетичних причин РА ще потрібно пройти довгий шлях, хоча постійне вдосконалення технології, що використовується для аналізу генетичного матеріалу, вселяє велику надію на те, що в майбутньому «відсутній» генетичний ризик буде виявлено. Цілком ймовірно, що тисячі генів можуть сприяти дуже незначному підвищенню ризику, і що пацієнти матимуть різні комбінації, щоб пояснити свій генетичний ризик.  

Чи можна використовувати генетичні маркери, щоб передбачити, хто відповість на ліки? 

Це хвилюючі часи в лікуванні ревматоїдного артриту, оскільки наразі доступні різні типи ліків для лікування захворювання. Нещодавній вибух у кількості «біологічних» і цільових методів лікування, доступних для лікування РА, всі з яких діють через дещо різні механізми, зробив важливим розробити способи передбачити, які люди отримають користь від того чи іншого препарату. Це дозволить нам підібрати лікування для кожної людини.  

Було проведено кілька великих досліджень, зосереджених на «анти-TNF» біологічних препаратах, щоб знайти генетичні маркери, які можуть передбачити, чи ймовірно, ці препарати добре працюватимуть у пацієнтів з РА. В одному дослідженні шукали генетичні маркери, пов’язані зі зниженням активності захворювання у 2706 пацієнтів з РА, які отримували один із трьох препаратів проти TNF (етанерцепт, інфліксимаб або адалімумаб). Дослідники виявили, що один маркер був пов’язаний зі зниженням активності захворювання в осіб, які отримували етанерцепт. В іншому дослідженні було також виявлено, що варіанти гена HLA DRB1, які підвищують ризик РА, передбачають кращу відповідь на ці методи лікування. Потрібна набагато більше роботи в цій важливій сфері; однак, перш ніж ми зможемо використовувати генетичну інформацію для прийняття рішень щодо лікування.  

Чи можна використовувати генетичні маркери, щоб передбачити, наскільки важким буде ревматоїдний артрит? 

Один зі способів поглянути на тяжкість ревматоїдного артриту людини — це подивитися, скільки пошкоджень видно на рентгенівських знімках рук і ніг. Нещодавнє дослідження з використанням рентгенівського знімка за участю 325 ісландських людей з РА показало, що гени людини дуже важливі для визначення ступеня пошкодження, але дослідження, присвячені цьому питанню, перебувають у зародковому стані. Це пов’язано з тим, що для того, щоб шукати генетичні маркери, які передбачають це пошкодження, вам потрібно мати генетичну інформацію про великі групи людей, і їм також потрібно регулярно проходити рентгенівське обстеження з часом. Хоча такі групи пацієнтів відносно нечисленні, дослідники досягли певного успіху у визначенні генетичних маркерів, пов’язаних із пошкодженням, виявленим на рентгенівських знімках. Як і у випадку з генетичними маркерами, пов’язаними з реакцією на лікування, у цій важливій сфері потрібно ще багато працювати.   

Чому важливо ідентифікувати гени, пов’язані з РА? 

Існує ряд причин, чому важливо ідентифікувати окремі гени, що беруть участь у розвитку РА, тяжкість РА та відповідь на лікування РА. До них належать:  

1. Виявлення нових мішеней для лікування: завдяки пошуку генів, які беруть участь у ревматоїдному артриті, дослідники зможуть розробити нові ліки, спрямовані на білки, що виробляються цими генами; вони можуть бути дуже ефективними при лікуванні РА.

2. Прогнозування того, хто захворіє на РА: проводиться багато досліджень, щоб спробувати поєднати генетичні та екологічні фактори ризику розвитку РА, щоб оцінити ризик розвитку цього захворювання протягом життя. Інформація, яка може ідентифікувати осіб із дуже високим ризиком розвитку РА, є важливою. Це може дозволити дослідникам знайти способи запобігання виникненню захворювання у людей, які мають значно підвищений ризик його розвитку. Приклади того, як можна запобігти РА, включають: (1) зміни способу життя, такі як припинення куріння (люди, які палять, мають більшу ймовірність розвитку РА), але знання про генетичний ризик може призвести до більшої ймовірності зміни поведінки, наприклад куріння, або (2) медикаментозне лікування (хоча для встановлення найкращих методів лікування знадобляться подальші дослідження під час клінічних випробувань).

3. Прогнозування ступеня тяжкості ревматоїдного артриту: як і у випадку з генетичними маркерами, пов’язаними з розвитком РА, будь-які генетичні маркери, пов’язані з важким ревматоїдним артритом, можуть бути використані для прогнозування ризику розвитку тяжкого РА при першому прояві артриту симптоми. Це дозволить індивідуально підбирати інтенсивність лікування на ранніх стадіях захворювання.

4. Прогнозування того, яке лікування пацієнта з РА відповість на широкий спектр ліків, доступних для лікування РА, робить важливим розробку інструментів для визначення того, які ліки будуть ефективними для яких осіб. Це дозволить запобігти непотрібному лікуванню когось ліками, які навряд чи їм підійдуть. Ми сподіваємося, що в майбутньому гени можна буде використовувати таким чином.

Резюме 

Хоча виявлення генетичних маркерів, пов’язаних із розвитком РА, тяжкістю РА та реакцією на ліки, довелося докласти значних зусиль, важка робота тільки почалася! Потрібно ще багато роботи, щоб зрозуміти гени, які насправді беруть участь у цих процесах, а також те, як варіації цих генів змінюють імунну систему та запальний процес.  

Оновлено: 24/09/2019

Наступний огляд: 24/06/2022