Генетика ревматоїдного артриту
РА спричинений поєднанням генетичних та екологічних факторів. На сьогоднішній день дослідники виявили понад 100 генетичних змін, які частіше зустрічаються у пацієнтів з РА.
Вступ
Вважається, що ревматоїдний артрит (РА) розвивається в результаті взаємодії між спадковими (генетичними) факторами та факторами навколишнього середовища (речами, яким ми піддаємося в навколишньому середовищі, такими як куріння сигарет).
Нещодавні технологічні досягнення дозволили детально дослідити генетичні фактори, пов'язані з ревматоїдним артритом (РА). На сьогоднішній день дослідники виявили понад 100 генетичних змін, які частіше зустрічаються у пацієнтів з РА. Досягнення в цій галузі вимагали значних інвестицій від пацієнтів, їхніх сімей, лікарів, дослідників та установ, що їх фінансують.
Хоча в лікуванні ревматоїдного артриту відбулися деякі захопливі досягнення, очевидно, що деякі з цих препаратів діють краще у одних пацієнтів, ніж у інших. Сподіваємося, що в майбутньому дослідження генетики ревматоїдного артриту можуть надати нам важливу інформацію про ліки, на які людина, ймовірно, реагуватиме.
У наведених нижче параграфах викладено прогрес, досягнутий на сьогодні в галузі генетичних досліджень та ревматоїдного артриту, а також потенційні переваги цієї роботи в довгостроковій перспективі.
Докази ролі генів у ревматоїдному артриті: сімейні дослідження
Окремі повідомлення про РА, що вражає кілька поколінь у сім'ях, які були опубліковані на початку 20 століття, спонукали до подальших досліджень у 50-х, 60-х та 70-х роках. У них порівнювали кількість випадків РА у родичів пацієнтів із цим захворюванням з кількістю випадків у родичів пацієнтів без захворювання або з кількістю випадків у загальній популяції. Ці дослідження підтвердили, що родичі осіб з РА мали підвищений ризик розвитку захворювання порівняно з іншими родичами або загальною популяцією. Оцінки ступеня цього ризику досить сильно відрізнялися між дослідженнями, що відображало різні використані методи. Найновіше дослідження, що оцінювало це питання, проведене у Швеції, повідомило, що родичі першого ступеня споріднення пацієнтів з РА (батьки, брат/сестра або дитина) мали приблизно втричі більшу ймовірність розвитку РА порівняно з родичами першого ступеня споріднення людей із загальної популяції.
Дослідження близнюків
Дослідження близнюків дали додаткові докази того, що гени сприяють ризику розвитку ревматоїдного артриту (РА). Однояйцеві близнюки (близнюки, які мають 100% спільних генів) мали більшу ймовірність розвитку РА, ніж неоднояйцеві близнюки (близнюки, які мають 50% спільних генів). В одному дослідженні за участю близнюків у Великій Британії обидва близнюки мали РА у 15% пар однояйцевих близнюків порівняно з 4% неоднояйцевих близнюків.
Яка частина ризику розвитку ревматоїдного артриту визначається генами?
Хоча вищезазначена робота чітко підтверджує роль генів у визначенні ризику РА, також очевидно, що вони не пояснюють всю схильність людини до цього захворювання. Багато пацієнтів можуть не мати сімейного анамнезу захворювання, а в сім'ях, де хворіє більше однієї людини, РА не передається чітко з покоління в покоління. Ці спостереження свідчать про те, що гени, навколишнє середовище та взаємодія між ними можуть визначати, у кого розвинувся РА. Спадковість захворювання – це оцінка ступеня, до якої гени пояснюють ризик захворювання в популяції, а «спадковість захворювання» для РА можна розрахувати, використовуючи дані досліджень близнюків. Оцінки спадковості для РА в дослідженнях, проведених у Північній Європі, становлять від 53% до 68%, що свідчить про те, що генетичні фактори пояснюють більше половини схильності до захворювання в цих популяціях.
Які гени відповідають за збільшення ризику ревматоїдного артриту?
Багато генів беруть участь у підвищенні ризику розвитку ревматоїдного артриту (РА). Кожен ген робить невеликий внесок у загальний ризик розвитку захворювання. Гени, що беруть участь у цьому процесі, варіюються між окремими людьми та популяціями в різних частинах світу. На сьогоднішній день більшість досліджень було проведено з вивчення генетичних маркерів, пов'язаних з РА, у людей європейського походження.
Знайти гени, які можуть збільшити ризик розвитку ревматоїдного артриту (РА), коли вони мають лише незначний вплив на цей ризик, складно, але досягнуто значного прогресу. Це стало можливим завдяки двом важливим досягненням. Перше – це досягнення в галузі технологій, які дозволили відносно швидко та доступно протестувати значну частину геному (весь генетичний матеріал людини) у великій кількості людей. Друге – це велика кількість зразків пацієнтів та здорових контрольних груп, які були надані пацієнтами та зібрані дослідниками, що співпрацюють у різних частинах світу.
Основним методом, що використовується для ідентифікації генів, пов'язаних з розвитком РА, є вивчення відмінностей у генетичних маркерах між багатьма тисячами людей з РА та без нього. Коли існує більша різниця у частці людей з РА та без нього, які мають генетичні маркери, ніж можна було б очікувати, кажуть, що ці маркери пов'язані з РА. Найбільше генетичне дослідження в цій галузі виявило 101 генетичну область, яка пов'язана з РА.
Багато генетичних ділянок, пов'язаних з РА, розташовані поблизу генів, що беруть участь у функціонуванні імунної системи організму, яка відповідає за запалення при РА. Таким чином, вони виявляють частини імунної системи, які можуть отримати користь від цілеспрямованого лікування для зменшення симптомів та ознак РА. Цікаво, що багато генетичних ділянок, пов'язаних з РА, також асоціюються з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак (СЧВ), целіакія та запальні захворювання кишечника (ЗЗК).
Одним з головних обмежень цих досліджень є те, що вони знаходять лише генетичні маркери, пов'язані з розвитком ревматоїдного артриту (РА), і не ідентифікують точні гени, які його викликають. Однак відомо, що два гени беруть участь у розвитку РА:
- Ген HLA-DRB1: Цей ген є найсильнішим відомим генетичним фактором ризику розвитку РА. Існує багато різних варіантів цього гена, і деякі з них пов'язані з підвищеним ризиком розвитку РА. Існують також деякі докази взаємодії між певними варіантами гена та факторами навколишнього середовища, оскільки ризик розвитку РА особливо підвищений у людей, які палять і мають певні варіанти HLA-DRB1 високого ризику.
- Ген протеїнтирозинфосфатази 22 (PTPN22): поки що точно невідомо, як цей ген сприяє розвитку аутоімунних захворювань, але відомо, що він пов'язаний з більшою ймовірністю розвитку ревматоїдного артриту.
Можна бути впевненим, що обидва ці гени задіяні, оскільки генетичні варіанти, що асоціюються з ревматоїдним артритом (РА), розташовані в самому гені та змінюють його функцію. Однак у багатьох випадках генетичні варіанти, пов'язані з РА, знаходяться між генами. Вони діють, контролюючи кількість генного продукту, але одна генетична зміна може контролювати більше одного гена та/або може контролювати гени, розташовані на певній відстані один від одного. Наразі проводиться велика робота для підтвердження всіх задіяних генів.
Аутоантитіла та гени
Аналізи крові, які зазвичай проводять людям з підозрою на ревматоїдний артрит (РА), включають тести для перевірки наявності у людини антитіл (білків, що виробляються імунною системою організму), пов'язаних з РА, які називаються «ревматоїдним фактором» та «антициклічним цитрулінованим пептидом» (анти-ЦЦП). Дослідження показують, що генетичні фактори ризику, пов'язані з РА, відрізняються у людей з антитілами до ЦЦП та без них. В одному нещодавньому дослідженні приблизно половина генетичних факторів ризику РА мала значно сильніший зв'язок з анти-ЦЦП-позитивним захворюванням.
Яку частину генетичної причини РА ми виявили?
Незважаючи на успіх досліджень у пошуку генетичних маркерів, пов'язаних з ревматоїдним артритом (РА), приблизно половина генетичних причин РА залишаються невідомими. Тому ще багато чого потрібно зробити для деталізації точних генетичних причин РА, хоча постійне вдосконалення технологій, що використовуються для аналізу генетичного матеріалу, дає велику надію на те, що в майбутньому «відсутній» генетичний ризик буде виявлено. Цілком ймовірно, що тисячі генів можуть сприяти дуже незначному підвищенню ризику, і що пацієнти матимуть різні комбінації, щоб пояснити свій генетичний ризик.
Чи можна використовувати генетичні маркери для прогнозування реакції організму на ліки?
Зараз у лікуванні ревматоїдного артриту настають захопливі часи, адже зараз доступна низка різних видів ліків для лікування цього захворювання. Нещодавнє вибухове зростання кількості «біологічних» та таргетних методів лікування ревматоїдного артриту, всі з яких працюють за дещо різними механізмами, зробило важливим розробити способи прогнозування того, які люди отримають користь від певного препарату. Це дозволило б нам адаптувати лікування до кожної людини.
Було проведено кілька великих досліджень, присвячених біологічним препаратам-«анти-ФНП», щоб знайти генетичні маркери, які можуть передбачити, чи будуть ці препарати ефективними у пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА). В одному дослідженні шукали генетичні маркери, пов'язані зі зниженням рівня активності захворювання у 2706 пацієнтів з РА, які отримували один із трьох анти-ФНП препаратів (етанерцепт, інфліксімаб або адалімумаб). Дослідники виявили, що один маркер був пов'язаний зі зниженням активності захворювання у осіб, які отримували етанерцепт. В іншому дослідженні також було виявлено, що варіанти гена HLA DRB1, які підвищують ризик РА, передбачають кращу відповідь на це лікування. Однак у цій важливій галузі потрібно набагато більше роботи, перш ніж ми зможемо використовувати генетичну інформацію для прийняття рішень щодо лікування.
Чи можна використовувати генетичні маркери для прогнозування тяжкості ревматоїдного артриту у людини?
Один із способів оцінити тяжкість ревматоїдного артриту (РА) – це подивитися на ступінь пошкодження на рентгенівських знімках рук і ніг. Нещодавнє дослідження, проведене за допомогою рентгенівських знімків у 325 ісландців з РА, показало, що гени людини дуже важливі для визначення ступеня пошкодження, але дослідження, що вивчають це питання, перебувають на відносно ранній стадії. Це пояснюється тим, що для пошуку генетичних маркерів, які передбачають це пошкодження, потрібна генетична інформація про великі групи людей, і їм також потрібно було б регулярно проходити рентгенівські обстеження протягом певного часу. Хоча такі групи пацієнтів є відносно нечисленними, дослідники досягли певного успіху у визначенні генетичних маркерів, пов'язаних з пошкодженням, що виявляються на рентгенівських знімках. Як і у випадку з генетичними маркерами, пов'язаними з реакцією на лікування, у цій важливій галузі потрібна подальша робота.
Чому важливо ідентифікувати гени, пов'язані з ревматоїдним артритом?
Існує низка причин, чому важливо ідентифікувати окремі гени, що беруть участь у розвитку ревматоїдного артриту, його тяжкості та реакції на лікування. До них належать:
- Визначення нових мішеней для лікування: знайшовши гени, що беруть участь у розвитку ревматоїдного артриту (РА), дослідники можуть розробити нові препарати, спрямовані на білки, що виробляються цими генами; вони можуть бути дуже ефективними при лікуванні РА.
- Прогнозування того, хто захворіє на РА: проводиться багато досліджень, спрямованих на розробку способів поєднання генетичних та екологічних факторів ризику розвитку РА, щоб оцінити ризик розвитку цього захворювання протягом життя. Інформація, яка може ідентифікувати осіб з дуже високим ризиком розвитку РА, є важливою. Це може дозволити дослідникам шукати способи запобігання виникненню захворювання у людей, які мають значно підвищений ризик його розвитку. Приклади того, як можна запобігти РА, включають: (1) зміни способу життя, такі як відмова від куріння (люди, які курять, частіше хворіють на РА), але знання генетичного ризику може призвести до більшої ймовірності зміни поведінки, такої як куріння, або (2) медикаментозне лікування (хоча для встановлення найкращих методів лікування потрібні подальші дослідження в клінічних випробуваннях).
- Прогнозування того, наскільки тяжким може бути ревматоїдний артрит (РА) у людини: як і у випадку з генетичними маркерами, пов'язаними з розвитком РА, будь-які генетичні маркери, які виявляються пов'язаними з тяжким РА, можна використовувати для прогнозування ризику розвитку тяжкого РА у людини, коли у неї вперше з'являються симптоми артриту. Це дозволить індивідуально підібрати інтенсивність лікування на ранній стадії захворювання.
- Прогнозування того, на яке лікування людина з РА реагуватиме, з урахуванням широкого спектру доступних ліків для лікування РА, робить важливим розробку інструментів для визначення того, які ліки будуть ефективними у яких людей. Це запобіжить непотрібному лікуванню людини ліками, які навряд чи будуть ефективними для неї. Ми сподіваємося, що в майбутньому гени можна буде використовувати таким чином.
Короткий зміст
Хоча для визначення генетичних маркерів, що беруть участь у розвитку ревматоїдного артриту, його тяжкості та реакції на ліки, було докладено значних зусиль, ця важка робота лише розпочалася! Потрібно набагато більше досліджень, щоб зрозуміти гени, які фактично беруть участь у цих процесах, а також те, як варіації в цих генах змінюють імунну систему та запальний процес.
Оновлено: 24.09.2019