Що є причиною ревматоїдного артриту? Негенетичні фактори

вступ 

Рідко можна сказати, чому у конкретної людини розвинувся ревматоїдний артрит (РА), але, загалом, шматочки головоломки складаються разом. 

Зрозуміло, що існує тенденція до розвитку РА в сім’ях. Якщо в родині є член сім’ї з РА, ризик розвитку РА зростає в три-дев’ять разів. Якщо один член пари однояйцевих близнюків має РА, то інший член має 15% ймовірність розвитку захворювання. Це значно вище, ніж ризик у загальній популяції, який становить приблизно 0,8%. Оскільки однояйцеві близнюки мають ідентичні гени, такий високий ступінь так званого «конкорданту» вказує на значний генетичний внесок у причину РА. У дослідженнях близнюків було встановлено, що генетичні фактори визначають від 50% до 60% ризику розвитку РА. Той факт, що узгодженість не є 100% означає, що інші негенетичні чи «екологічні» фактори також відіграють певну роль. Ми використовуємо термін «екологічний» у дещо ширшому сенсі, ніж це прийнято у повсякденній мові. Ми маємо на увазі середовище, на яке впливають гени, і тому ми можемо включити, наприклад, психологічний стрес, інші медичні захворювання та фактори зовнішнього середовища, такі як забруднення.  

Немає єдиного гена, який є причиною РА. За останні 10 років було досягнуто значних успіхів у розумінні генетичних факторів, які сприяють розвитку РА. Багато з них були отримані в результаті сканування всього генома у великих когортах людей з РА. В даний час ідентифіковано більше 100 генів, і в даний час триває робота, щоб точно встановити, що ці гени роблять і як вони взаємодіють один з одним і факторами навколишнього середовища. Подібним чином не існує єдиного фактора навколишнього середовища, який сам по собі був би достатнім для виникнення РА. Ми можемо думати про RA як про рослину. По-перше, йому потрібен ґрунт, на якому він росте. Грунт еквівалентний генетичним факторам. Потім є насіння, які потрібно посадити в ґрунт. Насіння еквівалентно негенетичним факторам ризику. Чим багатший ґрунт (тобто чим більше генів, пов’язаних із РА, має людина), тим менша кількість насіння потрібна для росту рослини. Таким чином, у сім’ях з кількома випадками РА, ймовірно, існує багато генів, які пов’язані з РА, тому фактори ризику навколишнього середовища відіграють меншу роль у запуску захворювання, ніж у так званих «спорадичних» випадках РА. Крім того, оскільки генетичні фактори присутні від народження, тоді як фактори навколишнього середовища виникають протягом усього життя, люди, які розвивають РА на ранньому етапі життя, мають більше шансів мати велику кількість генетичних факторів ризику, ніж ті, у кого розвивається РА пізніше.  

Перебіг ревматоїдного артриту 

Розрізняють кілька етапів розвитку РА. По-перше, існують генетичні фактори ризику, які називаються генами сприйнятливості. По-друге, існують екологічні фактори ризику для РА. Лише ці фактори можна вважати справді сприяючими причині РА. На наступному етапі можуть виникнути різні аномалії в різних частинах тіла, таких як синовіальна оболонка, кишечник і лімфатичні вузли. Багато людей, у яких розвивається запалення суглобів після, наприклад, вірусної інфекції, одужують протягом кількох тижнів. У інших людей артрит зберігається і розвивається в РА. Перед розвитком клінічної картини РА часто є період симптомів, пов’язаних із запальним артритом. Після початку клінічної картини РА настає хронічна фаза. На цій стадії генетичні фактори або фактори навколишнього середовища (включаючи лікування) можуть впливати на тяжкість захворювання. Дуже важливо розрізняти, в якій фазі відіграє роль той чи інший ген чи фактор навколишнього середовища. Лише тоді ми зможемо знати, яким буде ймовірний результат усунення чи зміни цього конкретного фактора. Наприклад, якби вживання слив було фактором ризику розвитку РА (наскільки ми знаємо, це не так!), але не вплинуло на тяжкість захворювання після розвитку РА, тоді не було б сенсу радити людям, які мав РА припинити їсти сливи. Однак може бути доцільно порадити неураженому члену пари ідентичних близнюків припинити їсти сливи, щоб спробувати запобігти розвитку РА.  

Щоб знайти фактори ризику розвитку РА, нам потрібно вивчати людей якомога ближче до початку їх симптомів. Якщо ми продовжимо вивчати цих людей, коли їхній артрит покращується або прогресує, ми зможемо дізнатися про генетичний вплив і вплив навколишнього середовища на перебіг РА.  

Підказки з історії та географії 

Вивчення історії та географії РА дає деякі інтригуючі підказки щодо причини захворювання. У Європі немає чітких описів ревматоїдного артриту до 1800 року. Дивно, що типові деформації рук, які часто розвиваються після багатьох років хвороби, особливо якщо їх не лікувати, не з’являються в медичній чи звичайній літературі, на картинах чи в останках скелетів. . Це свідчить про те, що РА може бути «сучасною хворобою». Навпаки, у Північній Америці були знайдені скелети, які датуються кількома тисячами років, і в них є ознаки РА. До цього дня найбільша частота РА зустрічається серед корінних американських народів. Це свідчить про те, що RA могла виникнути в «Новому Світі» і була перенесена в «Старий Світ». Перший кандидат, який спадає на думку, це інфекція. Однак ми не повинні забувати, що інші предмети, такі як тютюн і картопля, також транспортувалися з Нового Світу до Старого.  

Виникнення РА неоднакове в усьому світі. РА рідко зустрічається в менш розвинених і сільських частинах світу. Одне велике дослідження в Нігерії не виявило жодного випадку. РА також рідко зустрічається в сільській місцевості Китаю та Індонезії. Інтригуюча пара досліджень, проведених у Південній Африці, виявила низьку частоту РА серед членів африканської племінної групи в сільській місцевості та подібну до тих, що спостерігаються у європейців серед членів тієї ж племінної групи, які переїхали жити в місто. Це призвело до теорії про те, що РА може бути пов’язаний з індустріалізованим способом життя. Однак серед китайців такої ж моделі не виявлено. Низькі частоти РА були виявлені в Гонконзі, який є високоіндустріалізованим суспільством. Можливо, африканці змінили свій раціон, коли переїхали до міста, а китайці – ні.  

Екологічні фактори ризику для розвитку РА 

1. Гормональні фактори 

У всьому світі РА частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків. Це говорить про те, що гормональні чинники можуть відігравати певну роль у розвитку захворювання. Незважаючи на те, що останні дослідження не показали, що вагітність і парність (тобто кількість живонароджених дітей, яких жінка народила) захищають жінок від розвитку РА, у жінок із двома або більше дітьми ймовірність розвитку РА була в 2,8 рази вища, ніж у жінок без дітей. . Після початку РА зазвичай настає ремісія під час вагітності, і це також дуже незвично для захворювання, яке починається під час вагітності. Прогресування активності захворювання у жінок з РА, які завагітніли після початку захворювання, є меншим, ніж у невагітних, але це переважно у тих жінок, у яких аутоантитіла негативні (тобто негативні аналізи крові на аутоантитіла, пов’язані з РА). .  

Оральні контрацептиви, ймовірно, відіграли важливу роль у зниженні частоти ревматоїдного артриту у молодих жінок у розвинених країнах за останні п’ятдесят років. Захворюваність на РА у жінок, які коли-небудь приймали протизаплідні таблетки, приблизно вдвічі менша, ніж у жінок, які ніколи не приймали протизаплідні таблетки. Чи буде цей захист довічним, невідомо. Цілком можливо, що початок РА просто відклали до настання менопаузи. Жінки в постменопаузі мають удвічі більший ризик розвитку негативного РА з аутоантитілами, але не позитивного РА з аутоантитілами порівняно з жінками в пременопаузі. Поки що немає доказів того, що замісна гормональна терапія має будь-який вплив на розвиток РА або що таблетки мають будь-який вплив на перебіг РА у жінок, у яких вже розвинулося захворювання.  

2. Інші медичні умови 

Завжди існувало поширене переконання, що РА, ймовірно, спричинений інфекцією. Багато дослідників присвятили своє життя спробам ідентифікувати цей агент, але безуспішно. Зараз здається очевидним, що жоден мікроб не викликає всіх випадків РА. Однак у значній частині випадків РА починається протягом кількох тижнів після того чи іншого виду інфекції. Справа не в тому, що інфекція продовжується, а в тому, що імунна відповідь на інфекцію не «вимикається», як мала б. РА є наслідком цієї імунної відповіді. Рідко імунізація (яка контрольованим чином імітує розвиток інфекції) може виступати тригером для РА у деяких людей. Однак цілком імовірно, що ці люди розвинули б РА, якби вони підхопили природну інфекцію, від якої їх захищала імунізація. Що стосується інших захворювань, є деякі докази того, що цукровий діабет може бути пов’язаний з РА. Вважається, що адипокіни, які є цитокінами, відіграють певну роль як у цукровому діабеті, так і в ревматоїдному артриті.  

РА частіше зустрічається у людей, які вже мають інше аутоімунне захворювання, ймовірно, через спільне генетичне походження. 

3. Особисті фактори ризику розвитку РА 

Було досліджено низку факторів способу життя, щоб краще зрозуміти, які фактори можуть бути пов’язані з розвитком РА. На сьогоднішній день більшість результатів непереконливі, і деякі фактори способу життя пов’язані з розвитком РА у чоловіків, але не у жінок, і навпаки. Куріння є найбільш добре встановленим фактором ризику РА. Ризик розвитку РА значно вищий у курців, а куріння пов’язане з наявністю аутоантитіл. Також спостерігається тенденція щодо кількості пачок-років (кількість пачок сигарет, викурених щодня, помножена на кількість років куріння) і ризику розвитку РА з підвищенням ризику на 26% на кожні 10 пачок-років у чоловіків. . Однак у жінок ця тенденція менш чітка.

Також є деякі докази того, що куріння впливає на перебіг РА. Здається, куріння сприятливо впливає на біль і чутливість суглобів, які відчувають люди з РА, і, можливо, тому людям з РА важко кинути палити. Однак люди з ревматоїдним артритом, які продовжують палити, мають більшу ймовірність розвитку позасуглобових захворювань (що означає, що вони виникають поза суглобами), таких як вузлики, ураження легенів або запалення кровоносних судин. Є деякі докази того, що споживання алкоголю може допомогти запобігти розвитку РА, але результати менш переконливі, ніж результати щодо куріння. Оскільки люди з ожирінням мають рівні певних гормонів, таких як лептин, який також підвищує специфічні запальні цитокіни, вважається, що ожиріння пов’язане з розвитком РА. Деякі дослідження справді виявили позитивний зв’язок між вищим індексом маси тіла (ІМТ) і ризиком РА, але інші виявили цей зв’язок лише у тих, у кого розвивається серонегативний РА.

Розглядаючи соціально-економічний статус, який включає такі фактори, як дохід, освіта, професія, є певні докази того, що люди з нижчого соціально-економічного становища мають більшу ймовірність розвитку РА. Однак соціально-економічний статус є широким поняттям, і інші фактори можуть частково пояснити цей зв'язок (наприклад, ІМТ, куріння).  

Існують деякі докази того, що деякі компоненти дієти можуть підвищити ризик розвитку РА у сприйнятливих осіб. Дієти з високим вмістом червоного м’яса та низьким вмістом вітаміну С та інших компонентів яскраво забарвлених фруктів і овочів, здається, несуть підвищений ризик РА. І навпаки, так звана середземноморська дієта виглядає відносно захисною.  

Висновок 

У людей з багатьма генетичними факторами ризику РА вплив одного фактора ризику навколишнього середовища може викликати РА. Однак у більшості людей ці фактори (та інші, які ще не ідентифіковані), ймовірно, діють кумулятивно, повільно знижуючи поріг розвитку РА.  

Оновлено: 28.04.2019

Наступний огляд: 28.01.2022