Що є причиною ревматоїдного артриту? Негенетичні фактори
За оцінками, генетичні фактори визначають 50–60% ризику розвитку ревматоїдного артриту. Той факт, що ця цифра не становить 100%, означає, що певну роль відіграють також інші негенетичні або «екологічні» фактори.
Вступ
Рідко можна сказати, чому у конкретної людини розвинувся ревматоїдний артрит (РА), але загалом частини пазла складаються докупи.
Зрозуміло, що РА має спадкову тенденцію. Якщо в родині є хворий на РА, ризик розвитку РА зростає втричі-дев'ять разів. Якщо один член пари однояйцевих близнюків хворіє на РА, то в іншого є 15% ймовірність розвитку захворювання. Це значно вище, ніж ризик у загальній популяції, який становить приблизно 0,8%. Оскільки однояйцеві близнюки мають ідентичні гени, цей високий ступінь того, що називається «конкордантністю», вказує на значний генетичний внесок у причину РА. У дослідженнях близнюків було підраховано, що генетичні фактори визначають від 50% до 60% ризику розвитку РА. Той факт, що конкордантність не становить 100%, означає, що інші негенетичні або «екологічні» фактори також відіграють певну роль. Ми використовуємо термін «екологічний» у дещо ширшому значенні, ніж це прийнято в повсякденній мові. Ми маємо на увазі середовище, на яке впливають гени, тому ми можемо включити, наприклад, психологічний стрес, інші захворювання та фактори зовнішнього середовища, такі як забруднення.
Не існує єдиного гена, який би був причиною РА. За останні 10 років відбулися значні досягнення в розумінні генетичних факторів, що сприяють розвитку РА. Багато з них отримано в результаті сканування всього геному у великих когортах людей з РА. Наразі ідентифіковано понад 100 генів, і наразі триває робота з встановлення того, що саме роблять ці гени та як вони взаємодіють один з одним та з факторами навколишнього середовища. Так само не існує єдиного фактора навколишнього середовища, який би сам по собі був достатнім для виникнення РА. Ми можемо уявити РА як рослину. По-перше, йому потрібен ґрунт, на якому він росте. Ґрунт еквівалентний генетичним факторам. Потім є насіння, яке потрібно посадити в ґрунт. Насіння еквівалентне негенетичним факторам ризику. Чим багатший ґрунт (тобто чим більше генів, пов'язаних з РА, має людина), тим менша кількість насіння потрібна для росту рослини. Таким чином, у сім'ях з кількома випадками РА, ймовірно, є багато генів, пов'язаних з РА, тому фактори ризику навколишнього середовища відіграють меншу роль у запуску захворювання, ніж у так званих «спорадичних» випадках РА. Крім того, оскільки генетичні фактори присутні з народження, тоді як фактори навколишнього середовища зустрічаються протягом усього життя, люди, у яких РА розвивається на ранньому етапі життя, частіше мають велику кількість генетичних факторів ризику, ніж ті, у кого РА розвивається пізніше.
Перебіг ревматоїдного артриту
Розвиток РА проходить кілька стадій. По-перше, існують генетичні фактори ризику, які називаються генами схильності. По-друге, існують фактори ризику навколишнього середовища для РА. Тільки ці фактори можна вважати справді причиною РА. Наступна фаза - це фаза, на якій можуть виникати різні аномалії в різних частинах тіла, таких як синовіальна оболонка, кишечник і лімфатичні вузли. Багато людей, у яких розвивається запалення суглобів, наприклад, після вірусної інфекції, одужують протягом кількох тижнів. В інших людей артрит зберігається і переростає в РА. До розвитку клінічного РА часто настає період симптомів, пов'язаних із запальним артритом. Після початку клінічного РА настає хронічна фаза. На цій стадії генетичні або екологічні фактори (включаючи лікування) можуть впливати на тяжкість захворювання. Дуже важливо розрізняти, в якій фазі відіграє певну роль той чи інший ген або фактор навколишнього середовища. Тільки тоді ми можемо знати, яким буде ймовірний результат видалення або зміни цього конкретного фактора. Наприклад, якби вживання слив було фактором ризику розвитку ревматоїдного артриту (наскільки нам відомо, це не так!), але не впливало б на тяжкість захворювання після його розвитку, то не було б сенсу радити людям з ревматоїдним артритом припинити вживання слив. Однак, можливо, є певний сенс у тому, щоб порадити здоровому члену пари ідентичних близнюків припинити вживання слив, щоб спробувати запобігти розвитку ревматоїдного артриту.
Щоб знайти фактори ризику розвитку ревматоїдного артриту (РА), нам потрібно досліджувати людей якомога ближче до початку їхніх симптомів. Якщо ми продовжуватимемо вивчати цих людей у міру того, як їхній артрит або покращується, або прогресує, ми зможемо дізнатися про генетичний та екологічний вплив на перебіг РА.
Підказки з історії та географії
Вивчення історії та географії ревматоїдного артриту (РА) дає деякі цікаві підказки щодо причини цього захворювання. У Європі до 1800 року немає чітких описів РА. Дивно, що типові деформації рук, які часто розвиваються після багатьох років хвороби, особливо якщо її не лікувати, не згадуються в медичній чи звичайній літературі, картинах чи скелетних залишках. Це свідчить про те, що РА може бути «сучасним захворюванням». Натомість у Північній Америці були знайдені скелети, яким кілька тисяч років, які справді свідчать про РА. Донині найвища частота РА спостерігається серед корінних американських народів. Це свідчить про те, що РА міг виникнути в «Новому Світі» та бути занесеним до «Старого Світу». Першим кандидатом, який спадає на думку, є інфекція. Однак не слід забувати, що інші предмети, такі як тютюн і картопля, також були занесені з Нового Світу до Старого.
Випадки РА не однакові в усьому світі. РА рідко зустрічається в менш розвинених та сільських районах світу. Одне велике дослідження, проведене в Нігерії, не виявило жодного випадку. РА також рідко зустрічається в сільській місцевості Китаю та Індонезії. Цікава пара досліджень з Південної Африки виявила низьку частоту РА серед членів африканської племінної групи в сільській місцевості та подібні показники до показників у європейців серед членів тієї ж племінної групи, які переїхали жити до міста. Це призвело до теорії, що РА може бути пов'язаний з індустріалізованим способом життя. Однак, такої ж закономірності не було виявлено серед китайців. Низька частота РА була виявлена в Гонконзі, який є високоіндустріалізованим суспільством. Можливо, африканці змінили свій раціон, коли переїхали до міста, тоді як китайці - ні.
Фактори екологічного ризику розвитку ревматоїдного артриту
1. Гормональні фактори
У всьому світі РА частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків. Це свідчить про те, що гормональні фактори можуть відігравати певну роль у розвитку захворювання. Хоча нещодавні дослідження не показали, що вагітність та кількість дітей (тобто кількість живонароджених дітей, яких народила жінка) захищають жінок від розвитку РА, жінки з двома або більше дітьми мали у 2,8 раза більшу ймовірність розвитку РА порівняно з жінками без дітей. Після початку захворювання РА зазвичай переходить у ремісію під час вагітності, і також дуже рідкісно, щоб захворювання починалося під час вагітності. Прогресування активності захворювання у жінок з РА, які вагітніють після початку захворювання, менше, ніж у тих, хто не вагітний, але це переважно у тих жінок, які мають негативні аутоантитіла (тобто негативні аналізи крові на аутоантитіла, пов'язані з РА).
Оральні контрацептиви, ймовірно, відіграли значну роль у зменшенні частоти виникнення ревматоїдного артриту (РА) у молодих жінок у розвинених країнах протягом останніх п'ятдесяти років. Захворюваність на РА у жінок, які будь-коли приймали протизаплідні таблетки, приблизно вдвічі менша, ніж у жінок, які ніколи не приймали протизаплідні таблетки. Незрозуміло, чи буде цей захист довічним. Можливо, що початок РА просто відтермінувався до настання менопаузи. У жінок у постменопаузі ризик розвитку аутоантитілонегативного РА, але не аутоантитілопозитивного РА, удвічі вищий порівняно з жінками в пременопаузі. Поки що немає доказів того, що замісна гормональна терапія має якийсь вплив на розвиток РА або що протизаплідні таблетки мають якийсь вплив на перебіг РА у жінок, у яких вже розвинулося це захворювання.
2. Інші захворювання
Завжди існувала поширена думка, що ревматоїдний артрит, ймовірно, спричинений інфекцією. Багато дослідників присвятили своє життя спробам ідентифікувати цього агента, але безуспішно. Зараз здається очевидним, що жоден окремий мікроб не викликає всі випадки ревматоїдного артриту. Однак у значній частині випадків ревматоїдний артрит починається протягом кількох тижнів після певного виду інфекції. Річ не в тому, що інфекція зберігається, а в тому, що імунна відповідь на інфекцію не «вимикається», як має бути. ревматоїдний артрит є наслідком цієї імунної відповіді. Рідко імунізація (яка контрольованим чином імітує розвиток інфекції) може виступати тригером ревматоїдного артриту у деяких людей. Однак цілком ймовірно, що ці люди розвинули б ревматоїдний артрит, якби заразилися природною інфекцією, від якої їх захищала імунізація. Щодо інших захворювань, є деякі докази того, що цукровий діабет може бути пов'язаний з ревматоїдним артритом. Вважається, що адипокіни, які є цитокінами, відіграють певну роль як у розвитку цукрового діабету, так і в розвитку ревматоїдного артриту.
РА частіше зустрічається у людей, які вже мають інше аутоімунне захворювання, ймовірно, через спільний генетичний фон.
3. Особисті фактори ризику розвитку ревматоїдного артриту
Було досліджено низку факторів способу життя, щоб краще зрозуміти, які фактори можуть бути пов'язані з розвитком РА. На сьогодні більшість результатів є непереконливими, а деякі фактори способу життя пов'язані з розвитком РА у чоловіків, але не у жінок, і навпаки. Куріння є найбільш відомим фактором ризику розвитку РА. Ризик розвитку РА значно вищий у курців, а куріння пов'язане з наявністю аутоантитіл. Також спостерігається тенденція до збільшення кількості пачко-років (кількість пачок сигарет, що викурюються щодня, помножена на кількість років куріння) та ризику розвитку РА зі збільшенням ризику на 26% на кожні 10 пачко-років викурювання у чоловіків. Однак ця тенденція менш чітка у жінок.
Існують також деякі докази того, що куріння впливає на перебіг РА. Куріння, здається, позитивно впливає на інтенсивність болю та чутливість суглобів, які відчувають люди з РА, і це може бути причиною того, що людям з РА важко кинути палити. Однак люди з РА, які продовжують палити, частіше розвивають так звані позасуглобові захворювання (тобто вони виникають поза суглобами), такі як вузлики, ураження легень або запалення кровоносних судин. Існують деякі докази того, що вживання алкоголю може допомогти запобігти розвитку РА, але результати менш переконливі, ніж результати куріння. Оскільки у людей з ожирінням рівень певних гормонів, таких як лептин, який також підвищує рівень специфічних запальних цитокінів, вважається, що ожиріння пов'язане з розвитком РА. Деякі дослідження дійсно виявили позитивний зв'язок між вищим індексом маси тіла (ІМТ) та ризиком РА, але інші виявили цей зв'язок лише у тих, у кого розвивається серонегативний РА.
Якщо враховувати соціально-економічний статус, який включає такі фактори, як дохід, освіта, професія, є деякі докази того, що люди з нижчим соціально-економічним статусом мають більшу ймовірність розвитку РА. Однак соціально-економічний статус – це широке поняття, і інші фактори можуть частково пояснювати цей зв'язок (наприклад, ІМТ, куріння).
Існують певні докази того, що певні компоненти раціону можуть підвищувати ризик розвитку ревматоїдного артриту (РА) у схильних до нього осіб. Раціон з високим вмістом червоного м’яса та низьким вмістом вітаміну С та інших компонентів яскраво забарвлених фруктів та овочів, здається, несе підвищений ризик розвитку РА. І навпаки, так звана середземноморська дієта, здається, є відносно захисною.
Висновок
У людей з багатьма генетичними факторами ризику розвитку РА вплив одного фактора ризику навколишнього середовища може спровокувати РА. Однак у більшості людей ці фактори (та інші, які ще не були ідентифіковані) ймовірно діють кумулятивно, повільно знижуючи поріг розвитку РА.
Оновлено: 28/04/2019