La génétique de la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est causée par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. À ce jour, les chercheurs ont identifié plus de 100 altérations génétiques plus fréquentes chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Introduction
On considère que la polyarthrite rhumatoïde (PR) se développe à la suite d'interactions entre des facteurs héréditaires (génétiques) et des facteurs environnementaux (éléments auxquels nous sommes exposés dans l'environnement, comme la fumée de cigarette).
Les progrès technologiques récents ont permis d'examiner en détail les facteurs génétiques associés à la polyarthrite rhumatoïde. À ce jour, les chercheurs ont identifié plus de 100 altérations génétiques plus fréquentes chez les patients atteints de cette maladie. Ces avancées ont nécessité un investissement considérable de la part des patients, de leurs familles, des médecins, des chercheurs et des organismes financeurs.
Malgré des avancées prometteuses dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, il est clair que certains médicaments sont plus efficaces chez certains patients que chez d'autres. On espère qu'à l'avenir, les recherches sur la génétique de la polyarthrite rhumatoïde nous apporteront des informations importantes sur les médicaments auxquels un individu est susceptible de bien répondre.
Les paragraphes ci-dessous décrivent les progrès réalisés jusqu'à présent dans la recherche génétique et la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que les avantages potentiels de ces travaux à long terme.
Preuves du rôle des gènes dans la polyarthrite rhumatoïde : études familiales
Des cas isolés de polyarthrite rhumatoïde (PR) touchant plusieurs générations au sein d'une même famille, tous publiés au début du XXe siècle, ont suscité des études complémentaires dans les années 1950, 1960 et 1970. Celles-ci ont comparé le nombre de cas de PR chez les apparentés de patients atteints de la maladie avec le nombre de cas chez les apparentés de patients non atteints, ou avec le nombre de cas dans la population générale. Ces études ont confirmé que les apparentés de personnes atteintes de PR présentaient un risque accru de développer la maladie, comparativement aux autres apparentés ou à la population générale. Les estimations de l'ampleur de ce risque variaient considérablement d'une étude à l'autre, reflétant les différentes méthodologies employées. L'étude la plus récente sur ce sujet, menée en Suède, a révélé que les apparentés au premier degré de patients atteints de PR (parent, frère/sœur ou enfant) avaient environ trois fois plus de risques de développer la maladie que les apparentés au premier degré de personnes issues de la population générale.
Études sur les jumeaux
Des études sur les jumeaux ont apporté des preuves supplémentaires de l'influence des gènes sur le risque de polyarthrite rhumatoïde (PR). Les vrais jumeaux (qui partagent 100 % de leurs gènes) étaient plus susceptibles de développer tous deux une PR que les faux jumeaux (qui partagent 50 % de leurs gènes). Dans une étude menée auprès de jumeaux au Royaume-Uni, 15 % des vrais jumeaux inclus dans l'étude présentaient une PR chez les deux membres, contre 4 % chez les faux jumeaux.
Dans quelle mesure les gènes déterminent-ils le risque de développer une polyarthrite rhumatoïde ?
Bien que les travaux décrits ci-dessus confirment clairement le rôle des gènes dans la détermination du risque de polyarthrite rhumatoïde (PR), il est également clair qu'ils n'expliquent pas à eux seuls la susceptibilité individuelle à cette maladie. De nombreux patients n'ont pas d'antécédents familiaux de PR, et dans les familles où plusieurs personnes sont atteintes, la transmission de la PR d'une génération à l'autre n'est pas toujours évidente. Ces observations suggèrent que les gènes, l'environnement et leur interaction pourraient déterminer qui développera une PR. L'héritabilité d'une maladie est une estimation de la part des gènes qui explique le risque de développer la maladie dans une population. L'héritabilité de la PR peut être calculée à partir des données d'études de jumeaux. Les estimations d'héritabilité de la PR, dans les études menées en Europe du Nord, se situent entre 53 % et 68 %, ce qui suggère que les facteurs génétiques expliquent plus de la moitié de la susceptibilité à la maladie dans ces populations.
Quels gènes sont responsables de l'augmentation du risque de polyarthrite rhumatoïde ?
De nombreux gènes contribuent à la prédisposition à la polyarthrite rhumatoïde. Chaque gène contribue, dans une moindre mesure, au risque global de développer la maladie. Les gènes impliqués semblent varier d'un individu à l'autre et d'une population à l'autre, selon les régions du monde. À ce jour, la plupart des études ont porté sur les marqueurs génétiques associés à la polyarthrite rhumatoïde chez les personnes d'origine européenne.
Identifier les gènes susceptibles d'accroître le risque de développer une polyarthrite rhumatoïde, même lorsqu'ils n'ont qu'un faible impact sur ce risque, est complexe, mais des progrès considérables ont été réalisés. Ces progrès sont dus à deux avancées majeures. Premièrement, les progrès technologiques permettent désormais de tester une large proportion du génome (l'ensemble du matériel génétique d'un individu) de manière relativement rapide et abordable chez un grand nombre de personnes. Deuxièmement, le grand nombre d'échantillons de patients et de témoins sains, fournis par les patients et collectés par des chercheurs collaborant à travers le monde, constitue un facteur déterminant.
La principale méthode utilisée pour identifier les gènes associés au développement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) consiste à examiner les différences de marqueurs génétiques entre des milliers de personnes atteintes et non atteintes de PR. Lorsqu'une différence plus importante que prévu est observée dans la proportion de personnes présentant ces marqueurs génétiques, on considère que ces marqueurs sont associés à la PR. La plus vaste étude génétique menée dans ce domaine a identifié 101 régions génétiques associées à la PR.
De nombreuses régions génétiques associées à la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont proches de gènes impliqués dans le fonctionnement du système immunitaire, responsable de l'inflammation dans cette maladie. Elles mettent donc en évidence des aspects du système immunitaire susceptibles de bénéficier d'un traitement ciblé afin d'atténuer les symptômes et les signes de la PR. Il est intéressant de noter que plusieurs de ces régions génétiques sont également associées à d'autres maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux systémique (LES), la maladie cœliaque et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI).
L’une des principales limites de ces études est qu’elles ne mettent en évidence que des marqueurs génétiques associés au développement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) sans identifier les gènes précis qui en sont la cause. On sait toutefois que deux gènes sont impliqués dans le développement de la PR :
- Le gène HLA-DRB1 : ce gène est le facteur de risque génétique le plus important connu pour le développement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il existe de nombreuses variantes de ce gène, dont plusieurs sont associées à un risque accru de développer une PR. On observe également une interaction entre certaines variantes du gène et des facteurs environnementaux, le risque de développer une PR étant particulièrement élevé chez les fumeurs porteurs de certaines variantes HLA-DRB1 à haut risque.
- Le gène de la protéine tyrosine phosphatase 22 (PTPN22) : on ne sait pas encore exactement comment ce gène prédispose aux maladies auto-immunes, mais on sait qu’il est associé à une plus grande probabilité de développer une polyarthrite rhumatoïde.
Il est possible d'affirmer avec certitude que ces deux gènes sont impliqués, car les variants génétiques associés à la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont situés au sein même du gène et modifient sa fonction. Cependant, dans de nombreux cas, les variants génétiques associés à la PR se trouvent entre les gènes. Ils agissent en modulant la quantité de produit génique, mais une seule modification génétique peut affecter plusieurs gènes, voire des gènes éloignés les uns des autres. De nombreuses recherches sont actuellement menées pour identifier tous les gènes impliqués.
Auto-anticorps et gènes
Les analyses sanguines couramment pratiquées chez les personnes suspectées de polyarthrite rhumatoïde (PR) comprennent des tests visant à vérifier la présence d'anticorps (protéines produites par le système immunitaire) associés à la PR, appelés « facteur rhumatoïde » et « anticorps anti-peptide citrulliné cyclique » (anti-CCP). Des études indiquent que les facteurs de risque génétiques associés à la PR diffèrent entre les individus présentant ou non des anticorps anti-CCP. Dans une étude récente, environ la moitié des facteurs de risque génétiques de la PR étaient significativement plus fortement associés à la présence d'anticorps anti-CCP.
Quelle part de la cause génétique de la polyarthrite rhumatoïde avons-nous identifiée ?
Malgré le succès des études ayant permis d'identifier des marqueurs génétiques associés à la polyarthrite rhumatoïde (PR), environ la moitié des causes génétiques de cette maladie restent inconnues. Il reste donc un long chemin à parcourir pour déterminer précisément les causes génétiques de la PR, même si les progrès constants des technologies d'analyse génétique laissent entrevoir la possibilité d'identifier, à l'avenir, les facteurs de risque génétiques encore inconnus. Il est probable que des milliers de gènes contribuent à une très faible augmentation du risque et que les patients présentent différentes combinaisons de ces gènes, expliquant ainsi leur risque génétique.
Peut-on utiliser des marqueurs génétiques pour prédire qui répondra aux médicaments ?
Nous vivons une période passionnante pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, grâce à la disponibilité de nombreux médicaments pour gérer cette maladie. L'essor récent des thérapies biologiques et ciblées, agissant chacune par des mécanismes légèrement différents, souligne l'importance de développer des méthodes permettant de prédire la réponse de chaque patient à un médicament donné. Ceci nous permettrait d'adapter le traitement à chaque personne.
Plusieurs études de grande envergure ont été menées sur les médicaments biologiques anti-TNF afin d'identifier des marqueurs génétiques susceptibles de prédire leur efficacité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Une étude a recherché des marqueurs génétiques associés à une réduction de l'activité de la maladie chez 2 706 patients atteints de PR traités par l'un des trois médicaments anti-TNF (étanercept, infliximab ou adalimumab). Les chercheurs ont constaté qu'un marqueur était associé à une réduction de l'activité de la maladie chez les patients traités par étanercept. Dans une autre étude, les variants du gène HLA-DRB1, qui augmentent le risque de PR, se sont également révélés prédictifs d'une meilleure réponse à ces traitements. Des recherches supplémentaires sont toutefois nécessaires dans ce domaine important avant de pouvoir utiliser l'information génétique pour orienter les décisions thérapeutiques.
Peut-on utiliser des marqueurs génétiques pour prédire la gravité de l'arthrite rhumatoïde d'une personne ?
Une façon d'évaluer la gravité de la polyarthrite rhumatoïde (PR) consiste à examiner l'étendue des lésions visibles sur les radiographies des mains et des pieds. Une étude récente, menée auprès de 325 Islandais atteints de PR par radiographie, a montré que les gènes jouent un rôle déterminant dans l'étendue des lésions. Cependant, les recherches sur ce sujet sont encore à leurs débuts. En effet, la recherche de marqueurs génétiques prédictifs de ces lésions nécessite des données génétiques sur de vastes cohortes de personnes, suivies d'examens radiographiques réguliers. Bien que ces cohortes soient relativement rares, les chercheurs ont réussi à identifier certains marqueurs génétiques associés aux lésions visibles sur les radiographies. À l'instar des marqueurs génétiques liés à la réponse au traitement, des recherches supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine important.
Pourquoi est-il important d'identifier les gènes impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde ?
Il existe plusieurs raisons pour lesquelles il est important d'identifier les gènes individuels impliqués dans le développement de la polyarthrite rhumatoïde, sa gravité et la réponse aux traitements. Ces raisons incluent :
- Identification de nouvelles cibles thérapeutiques : en identifiant les gènes impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde, les chercheurs pourraient développer de nouveaux médicaments ciblant les protéines produites par ces gènes ; ces médicaments pourraient s’avérer très efficaces pour traiter la polyarthrite rhumatoïde.
- Prédire qui développera une polyarthrite rhumatoïde (PR) : de nombreuses recherches sont en cours pour tenter de combiner les facteurs de risque génétiques et environnementaux afin d'estimer le risque de développer cette maladie au cours de la vie. Il est important d'identifier les personnes présentant un risque très élevé de développer une PR. Cela permettrait aux chercheurs d'étudier des moyens de prévenir la maladie chez les personnes à risque accru. Parmi les pistes de prévention, on peut citer : (1) les changements de mode de vie, comme l'arrêt du tabac (les fumeurs sont plus susceptibles de développer une PR), mais la connaissance du risque génétique peut inciter davantage à modifier certains comportements, comme celui d'arrêter de fumer ; ou (2) les traitements médicamenteux (bien que des essais cliniques supplémentaires soient nécessaires pour déterminer les traitements les plus efficaces).
- Prédire la gravité probable de la polyarthrite rhumatoïde : à l’instar des marqueurs génétiques associés au développement de la polyarthrite rhumatoïde, tout marqueur génétique associé à une forme sévère de la maladie pourrait servir à prédire le risque de développer une forme sévère dès l’apparition des premiers symptômes. Ceci permettrait d’adapter l’intensité du traitement à chaque patient dès le début de la maladie.
- Afin de prédire la réponse d'un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde parmi la grande variété de médicaments disponibles, il est essentiel de développer des outils permettant d'identifier le traitement le plus efficace pour chaque individu. Ceci permettra d'éviter de prescrire inutilement un médicament peu susceptible de lui convenir. Nous espérons qu'à l'avenir, les gènes pourront être utilisés à cette fin.
Résumé
Bien que l'identification des marqueurs génétiques impliqués dans le développement, la gravité et la réponse aux médicaments de la polyarthrite rhumatoïde ait nécessité des efforts considérables, le travail le plus difficile ne fait que commencer ! Des recherches approfondies sont indispensables pour comprendre les gènes réellement impliqués dans ces processus, ainsi que la manière dont leurs variations modifient le système immunitaire et le processus inflammatoire.
Mise à jour : 24/09/2019