Genetyka reumatoidalnego zapalenia stawów

Wstęp 

Uważa się, że reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) rozwija się w wyniku interakcji między czynnikami dziedzicznymi (genetycznymi) a czynnikami środowiskowymi (rzeczami, na które jesteśmy narażeni w środowisku, np. paleniem papierosów). 

Najnowsze osiągnięcia technologiczne umożliwiły szczegółowe zbadanie czynników genetycznych powiązanych z RZS. Do chwili obecnej badacze odkryli ponad 100 zmian genetycznych, które występują częściej u pacjentów z RZS. Postęp w tej dziedzinie wymagał znacznych inwestycji ze strony pacjentów, ich rodzin, lekarzy, badaczy i instytucji finansujących.  

Chociaż nastąpił pewien ekscytujący postęp w leczeniu RZS, jasne jest, że niektóre z tych leków działają lepiej u niektórych pacjentów niż u innych. Mamy nadzieję, że w przyszłości badania nad genetyką RZS mogą dostarczyć nam ważnych informacji na temat leków, na które dana osoba prawdopodobnie zareaguje.  

W poniższych akapitach przedstawiono dotychczasowy postęp w badaniach genetycznych i RZS oraz potencjalne korzyści z tych prac w dłuższej perspektywie. 

Dowody na rolę genów w reumatoidalnym zapaleniu stawów: badania rodzinne 

Pojedyncze doniesienia o RZS dotykającym kilka pokoleń rodzin, opublikowane na początku XX wieku, skłoniły do ​​dalszych badań w latach 50., 60. i 70. XX wieku. Porównano w nich liczbę przypadków RZS u krewnych pacjentów chorych z liczbą przypadków u krewnych pacjentów zdrowych lub z liczbą przypadków w populacji ogólnej. Badania te potwierdziły, że ryzyko zapadnięcia na tę chorobę u krewnych osób chorych na RZS jest zwiększone w porównaniu z innymi krewnymi lub populacją ogólną. Szacunki dotyczące stopnia tego ryzyka różniły się dość znacznie w poszczególnych badaniach, co odzwierciedlało różne stosowane metody. Najnowsze badanie oceniające tę kwestię, przeprowadzone w Szwecji, wykazało, że u krewnych pierwszego stopnia pacjentów chorych na RZS (rodzic, rodzeństwo lub dziecko) ryzyko zachorowania na RZS było około trzy razy większe w porównaniu z krewnymi pierwszego stopnia osób z RZS. populacja.  

Badania bliźniacze 

Badania na bliźniętach dostarczyły dalszych dowodów na to, że geny przyczyniają się do ryzyka RZS. Identyczne bliźnięta (bliźniaki, które mają 100% wspólnych genów) były bardziej narażone na RZS niż bliźnięta nieidentyczne (bliźniaki, które mają 50% wspólnych genów). W jednym badaniu z udziałem bliźniąt przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii oba bliźnięta miały RZS u 15% grup bliźniąt jednojajowych objętych badaniem w porównaniu z 4% bliźniąt nieidentycznych.  

W jakim stopniu ryzyko rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów zależy od genów? 

Chociaż prace przedstawione powyżej wyraźnie potwierdzają rolę genów w określaniu ryzyka RZS, jasne jest również, że nie odpowiadają one za całą podatność jednostki na tę chorobę. U wielu pacjentów choroba może nie występować w rodzinie, a w rodzinach, w których występuje więcej niż jedna osoba, RZS nie jest wyraźnie przenoszone z pokolenia na pokolenie. Obserwacje te sugerują, że geny, środowisko i interakcja między nimi mogą decydować o tym, u kogo rozwinie się RZS. Dziedziczność choroby to oszacowanie stopnia, w jakim geny wyjaśniają ryzyko choroby w populacji, a „odziedziczalność choroby” w przypadku RZS można obliczyć na podstawie danych z badań bliźniąt. W badaniach przeprowadzonych w Europie Północnej szacunkowa odziedziczalność RZS wynosi od 53% do 68%, co sugeruje, że czynniki genetyczne odpowiadają za ponad połowę podatności na choroby w tych populacjach.  

Które geny odpowiadają za zwiększenie ryzyka reumatoidalnego zapalenia stawów? 

Wiele genów zwiększa ryzyko rozwoju RZS u poszczególnych osób. Każdy gen w niewielkim stopniu przyczynia się do całkowitego ryzyka rozwoju choroby. Wydaje się, że zaangażowane geny różnią się między osobnikami i populacjami w różnych częściach świata. Do chwili obecnej większość prac przeprowadzono na podstawie analizy markerów genetycznych związanych z RZS u osób pochodzenia europejskiego.  

Znalezienie genów, które mogłyby zwiększać ryzyko rozwoju RZS, gdy mają one jedynie niewielki wpływ na to ryzyko, jest trudne, ale poczyniono znaczne postępy. Było to możliwe dzięki dwóm ważnym zmianom. Pierwszym z nich jest postęp technologiczny, który umożliwił stosunkowo szybkie i niedrogie badanie dużej części genomu (całego materiału genetycznego danej osoby) na dużej liczbie osób. Drugim czynnikiem jest duża liczba próbek kontrolnych od pacjentów i zdrowych, oddanych przez pacjentów i zebranych przez badaczy współpracujących z różnych części świata.  

Główną metodą stosowaną do identyfikacji genów związanych z rozwojem RZS było sprawdzenie różnic w markerach genetycznych pomiędzy wieloma tysiącami osób chorych na RZS i bez RZS. Kiedy istnieje większa różnica w odsetku osób z RZS i bez RZS, które mają markery genetyczne, niż można by się spodziewać, mówi się, że markery te są powiązane z RZS. Największe badanie genetyczne w tej dziedzinie zidentyfikowało 101 obszarów genetycznych powiązanych z RZS.   

Wiele obszarów genetycznych związanych z RZS jest bliskich genom zaangażowanym w funkcjonowanie układu odpornościowego organizmu, który jest odpowiedzialny za wywoływanie stanu zapalnego w RZS. Dlatego też zwracają uwagę na te części układu odpornościowego, które mogą odnieść korzyść z leczenia celowanego w celu zmniejszenia objawów przedmiotowych i przedmiotowych RZS. Co ciekawe, wiele obszarów genetycznych związanych z RZS wiąże się również z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), celiakia i nieswoiste zapalenie jelit (IBD).  

Jednym z głównych ograniczeń tych badań jest to, że znajdują w nich jedynie markery genetyczne powiązane z rozwojem RZS, a nie identyfikują dokładnych genów, które je powodują. Wiadomo jednak, że w rozwój RZS zaangażowane są dwa geny:  

1. Gen HLA-DRB1: gen ten jest najsilniejszym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju RZS. Istnieje wiele różnych wariantów tego genu, a kilka z nich wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju RZS. Istnieją również dowody na interakcję między niektórymi wariantami genu a czynnikami środowiskowymi, ponieważ ryzyko rozwoju RZS jest szczególnie zwiększone u osób palących papierosy i u których występują również pewne warianty HLA-DRB1 wysokiego ryzyka.

2. Gen białkowej fosfatazy tyrozynowej 22 (PTPN22): nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób gen ten predysponuje do chorób autoimmunologicznych, ale wiadomo, że wiąże się on z większym prawdopodobieństwem rozwoju RZS.

Można mieć pewność, że zaangażowane są oba te geny, ponieważ warianty genetyczne powiązane z RZS znajdują się w samym genie i zmieniają ich funkcję. Jednakże w wielu przypadkach warianty genetyczne związane z RZS znajdują się pomiędzy genami. Działają poprzez kontrolowanie ilości produktu genowego, ale pojedyncza zmiana genetyczna może kontrolować więcej niż jeden gen i/lub może kontrolować geny znajdujące się w pewnej odległości. Obecnie trwają prace nad potwierdzeniem wszystkich zaangażowanych genów.  

Autoprzeciwciała i geny  

Badania krwi powszechnie wykonywane u osób z podejrzeniem RZS obejmują badania mające na celu sprawdzenie, czy dana osoba posiada przeciwciała (białka wytwarzane przez układ odpornościowy organizmu) związane z RZS, zwane „czynnikiem reumatoidalnym” i „antycyklicznym peptydem cytrulinowanym” (anty-CCP). Badania wskazują, że genetyczne czynniki ryzyka związane z RZS różnią się u osób z przeciwciałami anty-CCP i bez nich. W jednym z niedawnych badań około połowa genetycznych czynników ryzyka RZS miała znacznie silniejsze powiązanie z chorobą dodatnią pod względem przeciwciał anty-CCP.  

Jaką część genetycznych przyczyn RZS zidentyfikowaliśmy? 

Pomimo powodzenia badań nad znalezieniem markerów genetycznych związanych z RZS, około połowa genetycznych przyczyn RZS pozostaje nieznana. Dlatego też pozostaje jeszcze długa droga do wyszczególnienia genetycznych przyczyn RZS, chociaż ciągłe udoskonalanie technologii wykorzystywanej do analizy materiału genetycznego daje wiele nadziei, że w przyszłości zostanie zidentyfikowane „brakujące” ryzyko genetyczne. Jest prawdopodobne, że tysiące genów może przyczynić się do bardzo niewielkiego wzrostu ryzyka, a pacjenci będą mieli różne kombinacje, aby wyjaśnić swoje ryzyko genetyczne.  

Czy można wykorzystać markery genetyczne do przewidywania, kto zareaguje na leki? 

To ekscytujący okres w leczeniu RZS, w którym dostępnych jest obecnie wiele różnych rodzajów leków stosowanych w leczeniu tej choroby. Niedawna eksplozja liczby dostępnych terapii „biologicznych” i celowanych w leczeniu RZS, z których wszystkie działają w oparciu o nieco inne mechanizmy, sprawiła, że ​​ważne stało się opracowanie sposobów przewidywania, którzy pacjenci odniosą korzyść z danego leku. Dzięki temu będziemy w stanie dostosować leczenie do każdej osoby.  

Przeprowadzono kilka dużych badań skupiających się na lekach biologicznych „anty-TNF” w celu znalezienia markerów genetycznych, które mogą przewidywać, czy leki te będą skuteczne u pacjentów z RZS. W jednym badaniu szukano markerów genetycznych związanych ze zmniejszeniem poziomu aktywności choroby u 2706 pacjentów z RZS otrzymujących jeden z trzech leków anty-TNF (etanercept, infliksymab lub adalimumab). Naukowcy odkryli, że jeden marker był powiązany ze zmniejszeniem aktywności choroby u osób otrzymujących etanercept. W innym badaniu stwierdzono również, że warianty genu HLA DRB1, które zwiększają ryzyko RZS, pozwalają przewidzieć lepszą odpowiedź na te terapie. W tym ważnym obszarze potrzeba znacznie więcej pracy; zanim jednak będziemy mogli wykorzystać informacje genetyczne do podejmowania decyzji dotyczących leczenia.  

Czy można wykorzystać markery genetyczne do przewidywania ciężkości reumatoidalnego zapalenia stawów u danej osoby? 

Jednym ze sposobów sprawdzenia ciężkości RZS jest sprawdzenie, ile uszkodzeń widać na zdjęciach rentgenowskich dłoni i stóp. Niedawne badanie z wykorzystaniem promieni rentgenowskich przeprowadzone na 325 Islandczykach chorych na RZS wykazało, że geny danej osoby są bardzo ważne w określaniu stopnia uszkodzeń, ale badania dotyczące tego problemu są dopiero w powijakach. Dzieje się tak dlatego, że aby szukać markerów genetycznych przewidujących te uszkodzenia, trzeba dysponować informacjami genetycznymi o dużych grupach ludzi, a także musieliby oni regularnie poddawać się prześwietleniom rentgenowskim. Chociaż takie grupy pacjentów są stosunkowo nieliczne, badaczom udało się zidentyfikować markery genetyczne powiązane z uszkodzeniami uwidocznionymi na zdjęciach rentgenowskich. Podobnie jak w przypadku markerów genetycznych związanych z odpowiedzią na leczenie, w tym ważnym obszarze potrzeba znacznie więcej pracy.   

Dlaczego ważna jest identyfikacja genów związanych z RZS? 

Istnieje wiele powodów, dla których ważna jest identyfikacja poszczególnych genów zaangażowanych w rozwój RZS, nasilenie RZS i reakcje na leczenie RZS. Obejmują one:  

1. Identyfikacja nowych celów leczenia: poprzez znalezienie genów zaangażowanych w RZS badacze mogą być w stanie opracować nowe leki ukierunkowane na białka wytwarzane przez te geny; mogą one być bardzo skuteczne w leczeniu RZS.

2. Przewidywanie, u kogo rozwinie się RZS: prowadzonych jest wiele badań mających na celu opracowanie sposobów łączenia genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka rozwoju RZS w celu oszacowania ryzyka rozwoju tej choroby w ciągu całego życia danej osoby. Informacje umożliwiające identyfikację osób z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju RZS są istotne. Mogłoby to umożliwić naukowcom przyjrzenie się sposobom zapobiegania występowaniu choroby u osób, u których ryzyko jej rozwoju jest znacznie zwiększone. Przykłady sposobów zapobiegania RZS obejmują: (1) zmiany stylu życia, takie jak rzucenie palenia (osoby palące są bardziej narażone na rozwój RZS), ale wiedza o ryzyku genetycznym może skutkować większym prawdopodobieństwem zmiany zachowań, takich jak palenie lub (2) leczenia farmakologicznego (chociaż konieczne byłyby dalsze badania kliniczne w celu ustalenia najlepszych metod leczenia).

3. Przewidywanie, jak poważny może być RZS u danej osoby: podobnie jak w przypadku markerów genetycznych związanych z rozwojem RZS, wszelkie markery genetyczne, które zostaną uznane za powiązane z ciężkim RZS, można wykorzystać do przewidywania ryzyka rozwoju ciężkiego RZS u danej osoby po raz pierwszy z objawami zapalenia stawów objawy. Pozwoliłoby to na indywidualne dostosowanie intensywności leczenia pacjenta na wczesnym etapie choroby.

4. Przewidywanie, jakie leczenie osoby chorej na RZS zareaguje na szeroką gamę leków dostępnych w leczeniu RZS, sprawia, że ​​ważne jest opracowanie narzędzi pozwalających określić, który lek będzie skuteczny u poszczególnych osób. Zapobiegnie to niepotrzebnemu leczeniu kogoś lekiem, który prawdopodobnie nie będzie dla niego skuteczny. Mamy nadzieję, że w przyszłości geny będą mogły zostać wykorzystane w ten sposób.

Streszczenie 

Chociaż identyfikacja markerów genetycznych odpowiedzialnych za rozwój RZS, jego ciężkość i reakcję na leki wymagała znacznego wysiłku, ciężka praca dopiero się zaczęła! Potrzeba znacznie więcej pracy, aby zrozumieć geny faktycznie zaangażowane w te procesy oraz wpływ zmian w tych genach na układ odpornościowy i proces zapalny.  

Aktualizacja: 24.09.2019

Następna recenzja: 24.06.2022