Jaka jest przyczyna reumatoidalnego zapalenia stawów? Czynniki pozagenetyczne

Wstęp 

Rzadko można powiedzieć, dlaczego u konkretnej osoby rozwinęło się reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), ale ogólnie rzecz biorąc, elementy tej układanki pasują do siebie. 

Oczywiste jest, że istnieje tendencja do występowania RZS w rodzinach. Jeśli członek rodziny cierpi na RZS, ryzyko zachorowania na RZS wzrasta trzykrotnie do dziewięciokrotnie. Jeśli jeden członek pary identycznych bliźniąt ma RZS, ryzyko rozwinięcia się choroby u drugiego członka wynosi 15%. Jest to wartość znacznie wyższa niż ryzyko w populacji ogólnej, które wynosi około 0,8%. Ponieważ bliźnięta jednojajowe mają identyczne geny, ten wysoki stopień tak zwanej „zgodności” wskazuje na główny wkład genetyczny w przyczynę RZS. W badaniach bliźniąt oszacowano, że czynniki genetyczne determinują od 50% do 60% ryzyka rozwoju RZS. Fakt, że zgodność nie jest stuprocentowa, oznacza, że ​​rolę odgrywają także inne czynniki pozagenetyczne lub „środowiskowe”. Terminu „środowisko” używamy w znaczeniu nieco szerszym, niż jest to powszechnie stosowane w języku potocznym. Mamy na myśli środowisko, na które wpływają geny, więc możemy uwzględnić na przykład stres psychiczny, inne choroby medyczne i czynniki środowiska zewnętrznego, takie jak zanieczyszczenie.  

Nie ma jednego genu powodującego RZS. W ciągu ostatnich 10 lat nastąpił znaczny postęp w zrozumieniu czynników genetycznych predysponujących do RZS. Wiele z nich pochodzi ze skanów całego genomu w dużych kohortach osób chorych na RZS. Do tej pory zidentyfikowano ponad 100 genów i obecnie trwają prace nad dokładnym ustaleniem, co te geny robią i jak oddziałują ze sobą oraz z czynnikami środowiskowymi. Podobnie nie ma pojedynczego czynnika środowiskowego, który sam w sobie byłby wystarczający do wywołania RZS. Możemy myśleć o RA jako o roślinie. Po pierwsze potrzebuje gleby, na której będzie rosnąć. Gleba jest równoważna czynnikom genetycznym. Następnie są nasiona, które należy zasiać w glebie. Nasiona są odpowiednikiem niegenetycznych czynników ryzyka. Im bogatsza gleba (tzn. im więcej genów związanych z RZS ma dana osoba), tym mniejsza ilość nasion jest potrzebna do wzrostu rośliny. Zatem w rodzinach, w których występuje kilka przypadków RZS, jest prawdopodobne, że istnieje wiele genów powiązanych z RZS, a zatem środowiskowe czynniki ryzyka odgrywają mniejszą rolę w wywoływaniu choroby niż w tak zwanych „sporadycznych” przypadkach RZS. Ponadto, ponieważ czynniki genetyczne są obecne od urodzenia, podczas gdy czynniki środowiskowe występują przez całe życie, u osób, u których RZS rozwinie się we wczesnym okresie życia, ryzyko wystąpienia dużej liczby genetycznych czynników ryzyka jest większe niż u osób, u których RZS rozwinie się w późniejszym okresie życia.  

Przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów 

W rozwoju RZS wyróżnia się kilka etapów. Po pierwsze, istnieją genetyczne czynniki ryzyka zwane genami podatności. Po drugie, istnieją środowiskowe czynniki ryzyka RZS. Tylko te czynniki można uznać za rzeczywiście przyczyniające się do przyczyny RZS. W kolejnej fazie mogą wystąpić różne nieprawidłowości w różnych częściach ciała, takich jak błona maziowa, jelita i węzły chłonne. Wiele osób, u których rozwinęło się zapalenie stawów, na przykład po infekcji wirusowej, wraca do zdrowia w ciągu kilku tygodni. U innych osób zapalenie stawów utrzymuje się i rozwija się w RZS. Przed rozwinięciem się klinicznego RZS często występuje okres objawów związanych z zapaleniem stawów. Po wystąpieniu klinicznego RZS następuje faza przewlekła. Na tym etapie czynniki genetyczne lub środowiskowe (w tym leczenie) mogą wpływać na ciężkość choroby. Bardzo ważne jest rozróżnienie, w której fazie odgrywa rolę konkretny gen lub czynnik środowiskowy. Tylko wtedy będziemy mogli wiedzieć, jaki byłby prawdopodobny wynik usunięcia lub modyfikacji tego konkretnego czynnika. Na przykład, jeśli jedzenie śliwek byłoby czynnikiem ryzyka rozwoju RZS (o ile nam wiadomo, nie jest to ryzyko!), ale nie miałoby wpływu na ciężkość choroby po rozwinięciu się RZS, nie byłoby sensu doradzać osobom, które miał RA, żeby przestać jeść śliwki. Jednakże zasadne może być doradzenie zdrowemu członkowi pary bliźniąt jednojajowych, aby zaprzestał jedzenia śliwek, aby spróbować zapobiec rozwojowi RZS.  

Aby znaleźć czynniki ryzyka rozwoju RZS, musimy badać ludzi możliwie najbliżej wystąpienia objawów. Jeśli będziemy kontynuować badania tych osób, w miarę jak ich zapalenie stawów ulega poprawie lub postępuje, możemy dowiedzieć się o wpływach genetycznych i środowiskowych na przebieg RZS.  

Wskazówki z historii i geografii 

Badanie historii i geografii RZS dostarcza intrygujących wskazówek dotyczących przyczyny choroby. W Europie nie ma jednoznacznego opisu RZS sprzed 1800 r. Zaskakujące jest to, że typowe deformacje dłoni, które często rozwijają się po wielu latach choroby, szczególnie jeśli jest ona nieleczona, nie pojawiają się w literaturze medycznej ani zwykłej, na obrazach ani w szczątkach szkieletowych . Sugeruje to, że RZS może być „chorobą współczesną”. Z kolei w Ameryce Północnej znaleziono szkielety sprzed kilku tysięcy lat, które faktycznie wykazują oznaki RZS. Do dziś najwyższą częstość występowania RZS obserwuje się wśród rdzennych mieszkańców Ameryki. Sugeruje to, że RZS mogło powstać w „Nowym Świecie” i zostać przeniesione do „Starego Świata”. Pierwszym kandydatem, który przychodzi na myśl, jest infekcja. Nie możemy jednak zapominać, że z Nowego Świata do Starego przewożono także inne produkty, takie jak tytoń i ziemniaki.  

Występowanie RZS nie jest takie samo na całym świecie. RZS występuje rzadko w mniej rozwiniętych i wiejskich częściach świata. W jednym dużym badaniu przeprowadzonym w Nigerii nie znaleziono ani jednego przypadku. RZS występuje również rzadko na obszarach wiejskich Chin i Indonezji. Intrygujące dwa badania przeprowadzone w Republice Południowej Afryki wykazały niską częstość występowania RZS wśród członków afrykańskiej grupy plemiennej na obszarach wiejskich i podobną do częstości występowania u Europejczyków wśród członków tej samej grupy plemiennej, którzy przenieśli się do miasta. Doprowadziło to do teorii, że RZS może być związane z uprzemysłowionym stylem życia. Jednak wśród Chińczyków nie znaleziono tego samego wzorca. Niskie częstotliwości RZS stwierdzono w Hongkongu, który jest społeczeństwem wysoce uprzemysłowionym. Być może Afrykanie zmienili swoją dietę po przeprowadzce do miasta, podczas gdy Chińczycy tego nie zrobili.  

Środowiskowe czynniki ryzyka rozwoju RZS 

1. Czynniki hormonalne 

Na całym świecie RZS występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Sugeruje to, że czynniki hormonalne mogą odgrywać rolę w rozwoju choroby. Chociaż ostatnie badania nie wykazały, że ciąża i porody (tj. liczba żywo urodzonych dzieci przez kobietę) chronią kobiety przed rozwojem RZS, ryzyko wystąpienia RZS u kobiet z dwójką lub większą liczbą dzieci było 2,8 razy większe w porównaniu z kobietami bezdzietnymi. . Po wystąpieniu RZS zwykle przechodzi w remisję w czasie ciąży i bardzo rzadko zdarza się, aby choroba zaczęła się w czasie ciąży. Postęp choroby u kobiet chorych na RZS, które zajdą w ciążę po wystąpieniu choroby, jest mniejszy niż u kobiet, które nie są w ciąży, ale dotyczy to głównie kobiet, u których wynik badania krwi na obecność autoprzeciwciał jest ujemny (tj. ujemny w badaniach krwi na obecność autoprzeciwciał związanych z RZS). .  

Doustne pigułki antykoncepcyjne prawdopodobnie odegrały w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat główną rolę w ograniczeniu występowania RZS u młodszych kobiet w krajach rozwiniętych. Częstość występowania RZS u kobiet, które kiedykolwiek zażywały pigułki antykoncepcyjne, jest o około połowę mniejsza niż u kobiet, które nigdy nie przyjmowały pigułek. Nie jest jasne, czy ochrona ta będzie obowiązywać przez całe życie. Możliwe, że początek RZS został po prostu opóźniony do czasu menopauzy. U kobiet po menopauzie ryzyko rozwoju RZS z ujemnym wynikiem autoprzeciwciał, ale nie z dodatnim wynikiem autoprzeciwciał, jest dwukrotnie większe w porównaniu z kobietami przed menopauzą. Nie ma jak dotąd dowodów na to, że hormonalna terapia zastępcza ma jakikolwiek wpływ na rozwój RZS lub że pigułka ma jakikolwiek wpływ na przebieg RZS u kobiet, u których rozwinęła się już choroba.  

2. Inne schorzenia 

Zawsze panowało powszechne przekonanie, że RZS jest prawdopodobnie spowodowane infekcją. Wielu badaczy poświęciło swoje życie próbom zidentyfikowania tego czynnika, ale bez powodzenia. Obecnie wydaje się jasne, że żaden pojedynczy zarazek nie powoduje wszystkich przypadków RZS. Jednakże w znacznej części przypadków RZS rozpoczyna się w ciągu kilku tygodni od zakażenia. Nie chodzi o to, że infekcja utrzymuje się, ale o to, że odpowiedź immunologiczna na infekcję nie „wyłącza się” tak, jak powinna. RZS jest konsekwencją tej odpowiedzi immunologicznej. W rzadkich przypadkach szczepienie (które w kontrolowany sposób naśladuje rozwój infekcji) może u niektórych osób wywołać RZS. Jednakże jest prawdopodobne, że u tych osób rozwinęłoby się RZS, gdyby złapali naturalną infekcję, przed którą chroniła ich szczepionka. Jeśli chodzi o inne schorzenia, istnieją pewne dowody na to, że cukrzyca może być powiązana z RZS. Uważa się, że adipokiny, które są cytokinami, odgrywają rolę zarówno w cukrzycy, jak i w RZS.  

RZS występuje częściej u osób, które już cierpią na inną chorobę autoimmunologiczną, prawdopodobnie ze względu na wspólne podłoże genetyczne. 

3. Osobiste czynniki ryzyka rozwoju RZS 

Aby lepiej zrozumieć, które czynniki mogą być powiązane z rozwojem RZS, zbadano szereg czynników związanych ze stylem życia. Dotychczas większość wyników nie jest jednoznaczna, a niektóre czynniki związane ze stylem życia są powiązane z rozwojem RZS u mężczyzn, ale nie u kobiet i odwrotnie. Palenie jest najlepiej poznanym czynnikiem ryzyka RZS. Ryzyko rozwoju RZS jest znacznie wyższe u palaczy, a palenie wiąże się z obecnością autoprzeciwciał. Istnieje również tendencja w liczbie paczkolat (liczba paczek wypalanych dziennie papierosów pomnożona przez liczbę lat palenia) i ryzyka zachorowania na RZS z 26% wzrostem ryzyka na każde 10 paczkolat wypalanych u mężczyzn . Jednak u kobiet tendencja ta jest mniej wyraźna.

Istnieją również dowody na to, że palenie wpływa na przebieg RZS. Wydaje się, że palenie ma korzystny wpływ na intensywność bólu i tkliwości stawów, których doświadczają osoby chore na RZS, i może dlatego osobom chorym na RZS trudno jest rzucić palenie. Jednakże u osób chorych na RZS, które nadal palą, istnieje większe ryzyko rozwoju tak zwanej choroby pozastawowej (co oznacza, że ​​występuje ona poza stawami), takiej jak guzki, zajęcie płuc lub zapalenie naczyń krwionośnych. Istnieją pewne dowody na to, że spożycie alkoholu może pomóc w zapobieganiu rozwojowi RZS, ale wyniki są mniej jednoznaczne niż w przypadku palenia. Ponieważ u osób otyłych występuje poziom niektórych hormonów, takich jak leptyna, która również zwiększa poziom specyficznych cytokin zapalnych, uważa się, że otyłość jest powiązana z rozwojem RZS. Niektóre badania rzeczywiście wykazały pozytywny związek między wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) a ryzykiem RZS, ale inne wykazały takie powiązanie tylko u osób, u których rozwinął się seronegatywny RZS.

Rozważając status społeczno-ekonomiczny, który obejmuje takie czynniki, jak dochody, wykształcenie i zawód, istnieją pewne dowody na to, że osoby z niższych warstw społeczno-ekonomicznych są bardziej narażone na rozwój RZS. Jednak status społeczno-ekonomiczny to szerokie pojęcie i inne czynniki mogą częściowo wyjaśniać to powiązanie (np. BMI, palenie).  

Istnieją pewne dowody na to, że niektóre składniki diety mogą zwiększać ryzyko RZS u podatnych osób. Diety bogate w czerwone mięso i ubogie w witaminę C oraz inne składniki kolorowych owoców i warzyw wydają się wiązać ze zwiększonym ryzykiem RZS. I odwrotnie, tak zwana dieta śródziemnomorska wydaje się stosunkowo ochronna.  

Wniosek 

U osób z wieloma genetycznymi czynnikami ryzyka RZS narażenie na pojedynczy środowiskowy czynnik ryzyka może wywołać RZS. Jednak u większości ludzi te czynniki (i inne, które nie zostały jeszcze zidentyfikowane) prawdopodobnie działają kumulatywnie, powoli obniżając próg rozwoju RZS.  

Aktualizacja: 28.04.2019

Następna recenzja: 28.01.2022