A genética da artrite reumatóide
A AR é causada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Até o momento, os pesquisadores encontraram mais de 100 alterações genéticas que ocorrem mais comumente em pacientes com AR.
Introdução
Considera-se que a artrite reumatóide (AR) se desenvolve como resultado de interações entre fatores hereditários (genéticos) e fatores ambientais (coisas às quais estamos expostos no ambiente, como o tabagismo).
Os recentes avanços tecnológicos permitiram examinar detalhadamente os fatores genéticos associados à AR. Até o momento, os pesquisadores encontraram mais de 100 alterações genéticas que ocorrem mais comumente em pacientes com AR. Os avanços nesta área têm exigido um investimento considerável por parte dos pacientes, dos seus familiares, dos médicos, dos investigadores e das suas instituições financiadoras.
Embora tenha havido alguns desenvolvimentos interessantes no tratamento da AR, está claro que alguns destes medicamentos funcionam melhor em alguns pacientes do que em outros. Espera-se que, no futuro, a investigação sobre a genética da AR possa fornecer-nos informações importantes sobre os medicamentos aos quais um indivíduo provavelmente responderá.
Os parágrafos abaixo descrevem o progresso que foi feito até agora na investigação genética e na AR e os benefícios potenciais deste trabalho a longo prazo.
Evidências do papel dos genes na artrite reumatóide: estudos familiares
Relatos isolados de AR afetando várias gerações nas famílias, todos publicados no início do século XX, motivaram novos estudos nas décadas de 50, 60 e 70. Estes compararam o número de casos de AR em familiares de pacientes com a doença com o número de casos em familiares de pacientes sem a doença, ou com o número de casos na população geral. Esses estudos confirmaram que os familiares de indivíduos com AR apresentavam um risco aumentado de contrair a doença, em comparação com outros familiares ou a população em geral. As estimativas do grau deste risco variaram bastante entre os estudos, refletindo os diferentes métodos utilizados. O estudo mais recente que avaliou esta questão, realizado na Suécia, relatou que parentes de primeiro grau de pacientes com AR (pais, irmãos ou filhos) tinham aproximadamente três vezes mais probabilidade de desenvolver AR quando comparados com parentes de primeiro grau de pessoas da população geral. população.
Estudos de gêmeos
Estudos em gêmeos ofereceram mais evidências de que os genes contribuem para o risco de AR. Gêmeos idênticos (gêmeos que compartilham 100% de seus genes) eram mais propensos a ter AR do que gêmeos não idênticos (gêmeos que compartilham 50% de seus genes). Num estudo envolvendo gêmeos no Reino Unido, ambos os gêmeos tiveram AR em 15% dos pares de gêmeos idênticos no estudo, em comparação com 4% dos gêmeos não-idênticos.
Quanto do risco de desenvolver artrite reumatóide é determinado pelos genes?
Embora o trabalho descrito acima apoie claramente o papel dos genes na determinação do risco de AR, também é claro que eles não são responsáveis por toda a suscetibilidade de um indivíduo à doença. Muitos pacientes podem não ter histórico familiar da doença e, em famílias com mais de um indivíduo afetado, a AR não é claramente transmitida de uma geração para outra. Estas observações sugerem que os genes, o ambiente e a interação entre os dois podem determinar quem desenvolve AR. A herdabilidade de uma doença é uma estimativa da extensão em que os genes explicam o risco de doença numa população e a “herdabilidade da doença” para a AR pode ser calculada utilizando os dados de estudos com gêmeos. As estimativas de herdabilidade para a AR, em estudos realizados no Norte da Europa, situam-se entre 53% e 68%, sugerindo que os factores genéticos são responsáveis por mais de metade da susceptibilidade à doença nestas populações.
Quais genes são responsáveis por aumentar o risco de artrite reumatóide?
Muitos genes estão envolvidos em tornar os indivíduos mais propensos a desenvolver AR. Cada gene contribui com uma pequena quantidade para o risco geral de desenvolver a doença. Os genes envolvidos parecem variar entre indivíduos e entre populações em diferentes partes do mundo. Até à data, a maior parte do trabalho foi realizada analisando os marcadores genéticos associados à AR em pessoas de ascendência europeia.
Encontrar genes que possam aumentar o risco de desenvolver AR, quando têm apenas um pequeno efeito sobre esse risco, é difícil, mas muito progresso foi feito. Isto foi possível graças a dois desenvolvimentos importantes. O primeiro são os avanços na tecnologia, que tornaram possível testar uma grande proporção do genoma (todo o material genético de um indivíduo) de forma relativamente rápida e acessível em um grande número de indivíduos. A segunda é o grande número de amostras de controle de pacientes e saudáveis que foram doadas por pacientes e coletadas por pesquisadores que colaboram em diferentes partes do mundo.
O principal método utilizado para identificar genes associados ao desenvolvimento da AR tem sido observar as diferenças nos marcadores genéticos entre milhares de pessoas com e sem AR. Quando há uma diferença maior na proporção de pessoas com e sem AR que possuem os marcadores genéticos do que você esperaria encontrar, diz-se que esses marcadores estão associados à AR. O maior estudo genético nesta área identificou 101 áreas genéticas associadas à AR.
Muitas das áreas genéticas associadas à AR estão próximas de genes envolvidos no funcionamento do sistema imunológico do corpo, que é responsável por provocar a inflamação na AR. Eles, portanto, destacam partes do sistema imunológico que podem se beneficiar do tratamento direcionado, a fim de reduzir os sintomas e sinais da AR. Curiosamente, muitas das áreas genéticas associadas à AR também se associam a outras doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistémico (LES), a doença celíaca e a doença inflamatória intestinal (DII).
Uma das principais limitações desses estudos é que eles encontram apenas marcadores genéticos associados ao desenvolvimento da AR e não identificam os genes precisos que a causam. Existem, no entanto, dois genes que se sabe estarem envolvidos no desenvolvimento da AR:
- O gene HLA-DRB1: Este gene é o fator de risco genético mais forte conhecido para o desenvolvimento de AR. Existem muitas variantes diferentes deste gene e várias estão associadas a um risco aumentado de desenvolver AR. Existem também algumas evidências de uma interacção entre certas variantes do gene e factores ambientais, uma vez que o risco de desenvolver AR é particularmente aumentado em indivíduos que fumam e que também têm certas variantes de HLA-DRB1 de alto risco.
- O gene da proteína tirosina fosfatase 22 (PTPN22): ainda não está claro exatamente como esse gene predispõe a doenças autoimunes, mas sabe-se que está associado a uma maior probabilidade de desenvolver AR.
É possível ter certeza de que ambos os genes estão envolvidos porque as variantes genéticas que se associam à AR estão localizadas no próprio gene e alteram sua função. No entanto, em muitos casos, as variantes genéticas associadas à AR estão entre os genes. Eles agem controlando a quantidade de produto genético, mas uma única alteração genética pode controlar mais de um gene e/ou pode controlar genes a alguma distância. Atualmente, muito trabalho está em andamento para confirmar todos os genes envolvidos.
Autoanticorpos e genes
Os exames de sangue comumente realizados em pessoas com suspeita de AR incluem testes para verificar se a pessoa carrega anticorpos (proteínas produzidas pelo sistema imunológico do corpo) associados à AR, chamados “fator reumatóide” e “peptídeo citrulinado anticíclico” (anti-CCP). Estudos indicam que os fatores de risco genéticos associados à AR diferem entre indivíduos com e sem anticorpos anti-CCP. Num estudo recente, aproximadamente metade dos factores de risco genéticos para AR tinham ligações significativamente mais fortes com doenças positivas para anti-CCP.
Quanto da causa genética da AR já identificamos?
Apesar do sucesso dos estudos na descoberta de marcadores genéticos associados à AR, aproximadamente metade das causas genéticas da AR permanece desconhecida. Há, portanto, ainda um longo caminho a percorrer no sentido de detalhar as causas genéticas exatas da AR, embora as constantes melhorias na tecnologia utilizada para analisar o material genético ofereçam muitas esperanças de que, no futuro, o risco genético “ausente” seja identificado. É provável que milhares de genes possam contribuir para um risco aumentado muito pequeno e que os pacientes tenham diferentes combinações para explicar o seu risco genético.
Os marcadores genéticos podem ser usados para prever quem responderá aos medicamentos?
Estes são tempos emocionantes no tratamento da AR, com vários tipos diferentes de medicamentos atualmente disponíveis para controlar a doença. A recente explosão no número de terapias “biológicas” e direcionadas disponíveis para tratar a AR, todas elas funcionando através de mecanismos ligeiramente diferentes, tornou importante o desenvolvimento de formas de prever quais indivíduos se beneficiarão de qual medicamento. Isso nos permitiria adaptar o tratamento a cada pessoa.
Vários grandes estudos foram realizados com foco em medicamentos biológicos “anti-TNF” para encontrar marcadores genéticos que possam prever se esses medicamentos têm probabilidade de funcionar bem em pacientes com AR. Um estudo procurou marcadores genéticos associados a uma redução nos níveis de atividade da doença em 2.706 pacientes com AR que receberam um dos três medicamentos anti-TNF (etanercepte, infliximabe ou adalimumabe). Os investigadores descobriram que um marcador estava associado a uma redução na actividade da doença em indivíduos que receberam etanercept. Num outro estudo, descobriu-se que as variantes do gene HLA DRB1 que aumentam o risco de AR também prediziam uma melhor resposta a estes tratamentos. É necessário muito mais trabalho nesta importante área; no entanto, antes que possamos usar a informação genética para orientar as decisões de tratamento.
Os marcadores genéticos podem ser usados para prever a gravidade da artrite reumatóide de alguém?
Uma maneira de avaliar a gravidade da AR de alguém é observar quanto dano aparece nas radiografias tiradas de mãos e pés. Um estudo recente, utilizando raios X, em 325 islandeses com AR mostrou que os genes de uma pessoa são muito importantes para determinar a extensão dos danos que sofrem, mas os estudos que analisam esta questão estão relativamente numa fase inicial. Isso porque, para procurar marcadores genéticos que prevejam esses danos, é necessário ter informações genéticas de grandes grupos de pessoas e elas também precisariam ter realizado radiografias regulares ao longo do tempo. Embora grupos de pacientes como este sejam relativamente escassos, os pesquisadores tiveram algum sucesso na identificação de marcadores genéticos associados aos danos mostrados nas radiografias. Tal como acontece com os marcadores genéticos associados à resposta ao tratamento, é necessário muito mais trabalho nesta importante área.
Por que é importante identificar os genes envolvidos na AR?
Há uma série de razões pelas quais é importante identificar os genes individuais envolvidos no desenvolvimento da AR, na gravidade da AR e nas respostas aos tratamentos da AR. Esses incluem:
- Identificação de novos alvos para o tratamento: através da descoberta dos genes que estão envolvidos na AR, os investigadores poderão desenvolver novos medicamentos que tenham como alvo as proteínas produzidas por estes genes; estes podem ser muito eficazes no tratamento da AR.
- Prever quem desenvolverá AR: muitas pesquisas estão em andamento para tentar desenvolver formas de combinar fatores de risco genéticos e ambientais para o desenvolvimento de AR, para estimar o risco de alguém desenvolver esta doença ao longo da vida. Informações que possam identificar indivíduos com risco muito alto de desenvolver AR são importantes. Poderia permitir aos investigadores procurar formas de prevenir a ocorrência da doença em pessoas que têm um risco significativamente aumentado de desenvolvê-la. Exemplos de como a AR pode ser prevenida incluem: (1) mudanças no estilo de vida, como parar de fumar (pessoas que fumam têm maior probabilidade de desenvolver AR), mas o conhecimento do risco genético pode resultar em uma maior probabilidade de mudança de comportamentos, como fumar ou (2) tratamentos medicamentosos (embora sejam necessárias mais pesquisas em ensaios clínicos para estabelecer os melhores tratamentos).
- Prever a gravidade da AR de alguém: assim como acontece com os marcadores genéticos associados ao desenvolvimento da AR, quaisquer marcadores genéticos que estejam associados à AR grave podem ser usados para prever o risco de alguém desenvolver AR grave quando apresentar artrite pela primeira vez sintomas. Isto permitiria que a intensidade de como as pessoas são tratadas fosse adaptada individualmente, no início da doença.
- Prever qual tratamento alguém com AR responderá à grande variedade de medicamentos disponíveis para tratar a AR torna importante o desenvolvimento de ferramentas para identificar quais medicamentos funcionarão em quais indivíduos. Isso evitará tratar alguém desnecessariamente com um medicamento que provavelmente não funcionará para ele. Nossa esperança é que, no futuro, os genes possam ser usados dessa maneira.
Resumo
Embora tenha sido necessário um esforço considerável para identificar os marcadores genéticos envolvidos no desenvolvimento da AR, na gravidade da AR e nas respostas aos medicamentos, o trabalho árduo apenas começou! É necessário muito mais trabalho para compreender os genes que estão realmente envolvidos nestes processos, juntamente com a forma como as variações nestes genes alteram o sistema imunitário e o processo inflamatório.
Atualizado: 24/09/2019