A genética da artrite reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é causada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Até o momento, pesquisadores identificaram mais de 100 alterações genéticas que ocorrem com maior frequência em pacientes com AR.
Introdução
A artrite reumatoide (AR) é considerada como resultado da interação entre fatores hereditários (genéticos) e fatores ambientais (coisas às quais estamos expostos no ambiente, como o tabagismo).
Os recentes avanços tecnológicos possibilitaram o exame detalhado dos fatores genéticos associados à artrite reumatoide (AR). Até o momento, pesquisadores identificaram mais de 100 alterações genéticas que ocorrem com maior frequência em pacientes com AR. Os avanços nessa área exigiram um investimento considerável por parte de pacientes, familiares, médicos, pesquisadores e instituições financiadoras.
Embora tenha havido avanços promissores no tratamento da AR, é evidente que alguns desses medicamentos funcionam melhor em alguns pacientes do que em outros. Espera-se que, no futuro, pesquisas sobre a genética da AR possam nos fornecer informações importantes sobre os medicamentos aos quais um indivíduo provavelmente responderá.
Os parágrafos abaixo descrevem o progresso que foi feito até agora na pesquisa genética e na artrite reumatoide, bem como os benefícios potenciais desse trabalho a longo prazo.
Evidências do papel dos genes na artrite reumatoide: estudos familiares
Relatos isolados de artrite reumatoide (AR) afetando várias gerações em famílias, todos publicados no início do século XX, motivaram novos estudos nas décadas de 1950, 1960 e 1970. Esses estudos compararam o número de casos de AR em parentes de pacientes com a doença com o número de casos em parentes de pacientes sem a doença, ou com o número de casos na população em geral. Esses estudos confirmaram que parentes de indivíduos com AR apresentavam um risco aumentado de desenvolver a doença, em comparação com outros parentes ou com a população em geral. As estimativas do grau desse risco variaram bastante entre os estudos, refletindo as diferentes metodologias utilizadas. O estudo mais recente que avaliou essa questão, realizado na Suécia, relatou que parentes de primeiro grau de pacientes com AR (pais, irmãos ou filhos) tinham aproximadamente três vezes mais chances de desenvolver AR quando comparados a parentes de primeiro grau da população em geral.
estudos com gêmeos
Estudos com gêmeos forneceram mais evidências de que os genes contribuem para o risco de artrite reumatoide (AR). Gêmeos idênticos (que compartilham 100% dos seus genes) apresentaram maior probabilidade de ambos desenvolverem AR do que gêmeos não idênticos (que compartilham 50% dos seus genes). Em um estudo com gêmeos realizado no Reino Unido, ambos os gêmeos apresentaram AR em 15% dos pares de gêmeos idênticos participantes do estudo, em comparação com 4% dos gêmeos não idênticos.
Qual a porcentagem do risco de desenvolver artrite reumatoide que é determinada pelos genes?
Embora o trabalho descrito acima apoie claramente o papel dos genes na determinação do risco de AR, também é evidente que eles não explicam toda a suscetibilidade individual à doença. Muitos pacientes podem não ter histórico familiar da doença e, em famílias com mais de um indivíduo afetado, a AR não é claramente transmitida de uma geração para outra. Essas observações sugerem que os genes, o ambiente e a interação entre ambos podem determinar quem desenvolve AR. A hereditariedade de uma doença é uma estimativa da extensão em que os genes explicam o risco da doença em uma população, e a "hereditariedade da doença" para AR pode ser calculada usando dados de estudos com gêmeos. As estimativas de hereditariedade para AR, em estudos realizados no norte da Europa, variam entre 53% e 68%, sugerindo que os fatores genéticos respondem por mais da metade da suscetibilidade à doença nessas populações.
Quais genes são responsáveis pelo aumento do risco de artrite reumatoide?
Muitos genes estão envolvidos na maior propensão de um indivíduo a desenvolver artrite reumatoide (AR). Cada gene contribui com uma pequena parcela para o risco geral de desenvolver a doença. Os genes envolvidos parecem variar entre indivíduos e entre populações em diferentes partes do mundo. Até o momento, a maior parte dos estudos tem se concentrado na análise de marcadores genéticos associados à AR em pessoas de ascendência europeia.
Identificar genes que possam aumentar o risco de desenvolver artrite reumatoide, quando estes têm apenas um pequeno efeito sobre esse risco, é difícil, mas muitos progressos foram alcançados. Isso foi possível graças a dois importantes avanços. O primeiro são os avanços tecnológicos, que possibilitaram testar uma grande proporção do genoma (todo o material genético de um indivíduo) de forma relativamente rápida e acessível em um grande número de pessoas. O segundo é o grande número de amostras de pacientes e controles saudáveis que foram doadas por pacientes e coletadas por pesquisadores que colaboram em diferentes partes do mundo.
O principal método utilizado para identificar genes associados ao desenvolvimento da AR tem sido a análise das diferenças em marcadores genéticos entre milhares de pessoas com e sem AR. Quando se observa uma diferença maior na proporção de pessoas com e sem AR que apresentam determinados marcadores genéticos do que o esperado, considera-se que esses marcadores estão associados à AR. O maior estudo genético nessa área identificou 101 regiões genéticas associadas à AR.
Muitas das regiões genéticas associadas à AR estão próximas de genes envolvidos no funcionamento do sistema imunológico, responsável pela inflamação na AR. Portanto, elas destacam partes do sistema imunológico que podem se beneficiar de tratamentos direcionados para reduzir os sintomas e sinais da AR. Curiosamente, muitas das regiões genéticas associadas à AR também estão relacionadas a outras doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença celíaca e doença inflamatória intestinal (DII).
Uma das principais limitações desses estudos é que eles apenas encontram marcadores genéticos associados ao desenvolvimento da AR e não identificam os genes específicos que a causam. Existem, no entanto, dois genes que se sabe estarem envolvidos no desenvolvimento da AR:
- O gene HLA-DRB1: Este gene é o fator de risco genético mais forte conhecido para o desenvolvimento de artrite reumatoide (AR). Existem muitas variantes diferentes deste gene, e várias estão associadas a um risco aumentado de desenvolver AR. Há também algumas evidências de interação entre certas variantes do gene e fatores ambientais, visto que o risco de desenvolver AR é particularmente elevado em indivíduos fumantes que também possuem certas variantes de alto risco do HLA-DRB1.
- O gene da proteína tirosina fosfatase 22 (PTPN22): Ainda não está claro exatamente como esse gene predispõe a doenças autoimunes, mas sabe-se que está associado a uma maior probabilidade de desenvolver artrite reumatoide.
É possível ter certeza de que ambos os genes estão envolvidos, pois as variantes genéticas associadas à AR estão localizadas no próprio gene e alteram sua função. No entanto, em muitos casos, as variantes genéticas associadas à AR estão entre os genes. Elas atuam controlando a quantidade de produto gênico, mas uma única alteração genética pode controlar mais de um gene e/ou genes a alguma distância. Muitas pesquisas estão em andamento para confirmar todos os genes envolvidos.
Autoanticorpos e genes
Os exames de sangue comumente realizados em pessoas com suspeita de artrite reumatoide incluem testes para verificar se a pessoa possui anticorpos (proteínas produzidas pelo sistema imunológico) associados à artrite reumatoide, chamados de “fator reumatoide” e “anti-peptídeo citrulinado cíclico” (anti-CCP). Estudos indicam que os fatores de risco genéticos associados à artrite reumatoide diferem entre indivíduos com e sem anticorpos anti-CCP. Em um estudo recente, aproximadamente metade dos fatores de risco genéticos para artrite reumatoide apresentou ligações significativamente mais fortes com a doença em indivíduos com anticorpos anti-CCP positivos.
Que porcentagem da causa genética da AR já identificamos?
Apesar do sucesso dos estudos na identificação de marcadores genéticos associados à AR, aproximadamente metade das causas genéticas da AR permanecem desconhecidas. Portanto, ainda há um longo caminho a percorrer para detalhar as causas genéticas exatas da AR, embora as constantes melhorias na tecnologia utilizada para analisar o material genético ofereçam muita esperança de que, no futuro, o risco genético "ausente" seja identificado. É provável que milhares de genes possam contribuir com um pequeno aumento do risco e que os pacientes apresentem diferentes combinações para explicar seu risco genético.
Será que marcadores genéticos podem ser usados para prever quem responderá aos medicamentos?
Vivemos um momento empolgante no tratamento da artrite reumatoide, com diversos tipos de medicamentos disponíveis para controlar a doença. O recente aumento exponencial no número de terapias biológicas e direcionadas para tratar a artrite reumatoide, cada uma atuando por mecanismos ligeiramente diferentes, tornou essencial o desenvolvimento de métodos para prever quais indivíduos se beneficiarão de qual medicamento. Isso nos permitiria personalizar o tratamento para cada pessoa.
Diversos estudos de grande porte foram realizados com foco em medicamentos biológicos “anti-TNF” para encontrar marcadores genéticos que possam prever a probabilidade de esses medicamentos serem eficazes em pacientes com artrite reumatoide (AR). Um estudo buscou marcadores genéticos associados à redução dos níveis de atividade da doença em 2.706 pacientes com AR que receberam um dos três medicamentos anti-TNF (etanercepte, infliximabe ou adalimumabe). Os pesquisadores descobriram que um marcador estava associado à redução da atividade da doença em indivíduos que receberam etanercepte. Em outro estudo, as variantes do gene HLA DRB1, que aumentam o risco de AR, também foram consideradas preditoras de uma melhor resposta a esses tratamentos. No entanto, muito mais pesquisas são necessárias nessa importante área antes que possamos usar informações genéticas para orientar as decisões de tratamento.
Será que marcadores genéticos podem ser usados para prever a gravidade da artrite reumatoide de uma pessoa?
Uma forma de avaliar a gravidade da artrite reumatoide (AR) de uma pessoa é observar a extensão dos danos visíveis em radiografias das mãos e dos pés. Um estudo recente, utilizando radiografias em 325 islandeses com AR, demonstrou que os genes são muito importantes para determinar a extensão dos danos, mas as pesquisas sobre esse tema ainda estão em seus estágios iniciais. Isso ocorre porque, para identificar marcadores genéticos que prevejam esses danos, é necessário dispor de informações genéticas de grandes grupos de pessoas, que também precisariam ter realizado radiografias regulares ao longo do tempo. Embora grupos de pacientes como esses sejam relativamente raros, os pesquisadores já obtiveram algum sucesso na identificação de marcadores genéticos associados aos danos observados nas radiografias. Assim como ocorre com os marcadores genéticos associados à resposta ao tratamento, muito mais trabalho é necessário nessa importante área.
Por que é importante identificar os genes envolvidos na artrite reumatoide?
Existem diversos motivos pelos quais é importante identificar os genes individuais envolvidos no desenvolvimento da artrite reumatoide (AR), na gravidade da AR e nas respostas aos tratamentos da AR. Esses motivos incluem:
- Identificação de novos alvos para tratamento: ao descobrir os genes envolvidos na AR (artrite reumatoide), os pesquisadores podem desenvolver novos medicamentos que atuem sobre proteínas produzidas por esses genes; esses medicamentos podem ser muito eficazes no tratamento da AR.
- Prever quem desenvolverá AR: muitas pesquisas estão em andamento para tentar desenvolver maneiras de combinar fatores de risco genéticos e ambientais para o desenvolvimento de AR, a fim de estimar o risco ao longo da vida de uma pessoa desenvolver essa doença. Informações que possam identificar indivíduos com alto risco de desenvolver AR são importantes. Isso poderia permitir que os pesquisadores buscassem maneiras de prevenir o surgimento da doença em pessoas com risco significativamente maior de desenvolvê-la. Exemplos de como a AR poderia ser prevenida incluem: (1) mudanças no estilo de vida, como parar de fumar (pessoas que fumam têm maior probabilidade de desenvolver AR), mas o conhecimento do risco genético pode resultar em uma maior probabilidade de mudança de comportamentos, como o tabagismo; ou (2) tratamentos medicamentosos (embora sejam necessárias mais pesquisas em ensaios clínicos para estabelecer os melhores tratamentos).
- Prever a gravidade provável da AR de uma pessoa: assim como ocorre com os marcadores genéticos associados ao desenvolvimento da AR, quaisquer marcadores genéticos que se mostrem associados à AR grave poderiam ser usados para prever o risco de uma pessoa desenvolver AR grave quando apresentar os primeiros sintomas de artrite. Isso permitiria que a intensidade do tratamento fosse ajustada individualmente desde o início da doença.
- Prever a qual tratamento alguém com artrite reumatoide responderá, dada a grande variedade de medicamentos disponíveis para tratar a doença, torna essencial o desenvolvimento de ferramentas para identificar qual medicamento funcionará para cada indivíduo. Isso evitará o tratamento desnecessário de alguém com um medicamento que provavelmente não funcionará para essa pessoa. Nossa esperança é que, no futuro, os genes possam ser usados dessa maneira.
Resumo
Embora a identificação dos marcadores genéticos envolvidos no desenvolvimento da artrite reumatoide, na sua gravidade e nas respostas aos medicamentos tenha exigido um esforço considerável, o trabalho árduo está apenas começando! É necessário muito mais pesquisa para compreender os genes que estão efetivamente envolvidos nesses processos, bem como a forma como as variações nesses genes alteram o sistema imunológico e o processo inflamatório.
Atualizado em: 24/09/2019