Qual é a causa da artrite reumatóide? Fatores não genéticos

Introdução 

Raramente é possível dizer porque é que uma determinada pessoa desenvolveu artrite reumatóide (AR), mas, em termos gerais, as peças do puzzle estão a juntar-se. 

É claro que existe uma tendência de a AR ocorrer em famílias. Se houver um membro da família com AR, o risco de desenvolver AR aumenta de três a nove vezes. Se um membro de um par de gêmeos idênticos tiver AR, o outro membro terá 15% de chance de desenvolver a doença. Isto é substancialmente superior ao risco na população em geral, que é de aproximadamente 0,8%. Dado que os gémeos idênticos têm genes idênticos, este elevado grau daquilo a que se chama “concordância” aponta para uma importante contribuição genética para a causa da AR. Em estudos com gêmeos, estimou-se que os fatores genéticos determinam 50% a 60% do risco de desenvolver AR. O facto de a concordância não ser de 100% significa que outros factores não genéticos ou “ambientais” também desempenham um papel. Estamos usando o termo “ambiental” de uma forma um pouco mais ampla do que é comum na linguagem cotidiana. Estamos a referir-nos ao ambiente em que os genes têm influência e, portanto, podemos incluir, por exemplo, o stress psicológico, outras doenças médicas e factores do ambiente externo, como a poluição.  

Não existe um único gene que seja a causa da AR. Houve grandes avanços nos últimos 10 anos em termos de compreensão dos fatores genéticos que predispõem à AR. Muitos deles vieram de varreduras do genoma completo em grandes coortes de pessoas com AR. Mais de 100 genes já foram identificados e atualmente estão em andamento trabalhos para estabelecer exatamente o que esses genes fazem e como interagem entre si e com os fatores ambientais. Da mesma forma, não existe um único fator ambiental que seja suficiente, por si só, para causar AR. Podemos pensar na AR como uma planta. Em primeiro lugar, precisa do solo para crescer. O solo é equivalente a fatores genéticos. Depois, há as sementes que devem ser plantadas no solo. As sementes equivalem aos fatores de risco não genéticos. Quanto mais rico for o solo (ou seja, quanto mais genes associados à AR uma pessoa tiver), menor será a quantidade de sementes necessárias para o crescimento de uma planta. Assim, em famílias com vários casos de AR, é provável que existam muitos dos genes que estão associados à AR e, portanto, os factores de risco ambientais desempenham um papel menor no desencadeamento da doença do que nos chamados casos “esporádicos” de AR. Além disso, como os fatores genéticos estão presentes desde o nascimento, enquanto os fatores ambientais são encontrados ao longo da vida, as pessoas que desenvolvem AR no início da vida têm maior probabilidade de ter um número elevado de fatores de risco genéticos do que aquelas que desenvolvem AR mais tarde na vida.  

O curso da artrite reumatóide 

Existem vários estágios durante o desenvolvimento da AR. Primeiro, existem os fatores de risco genéticos chamados genes de suscetibilidade. Em segundo lugar, existem os factores de risco ambientais para a AR. São apenas estes factores que podem ser considerados como verdadeiramente contribuintes para a causa da AR. A próxima fase é onde podem ocorrer várias anormalidades em diferentes partes do corpo, como a sinóvia, o intestino e os gânglios linfáticos. Muitas pessoas que desenvolvem inflamação nas articulações após, por exemplo, uma infecção viral, melhoram em poucas semanas. Em outras pessoas, a artrite persiste e evolui para AR. Antes de desenvolver AR clínica, muitas vezes há um período de sintomas relacionados à artrite inflamatória. Após o início da AR clínica, ocorre uma fase crônica. Nesta fase, factores genéticos ou ambientais (incluindo o tratamento) podem influenciar a gravidade da doença. É muito importante distinguir em que fase um determinado gene ou fator ambiental desempenha um papel. Só então poderemos saber qual seria o resultado provável da remoção ou modificação deste factor específico. Por exemplo, se comer ameixas fosse um fator de risco para o desenvolvimento de AR (até onde sabemos!), mas não tivesse efeito na gravidade da doença depois que a AR se desenvolvesse, então não faria sentido aconselhar as pessoas que teve AR para parar de comer ameixas. Pode, no entanto, haver algum mérito em aconselhar o membro não afetado de um par de gêmeos idênticos a parar de comer ameixas, a fim de tentar prevenir o desenvolvimento de AR.  

Para encontrar fatores de risco para o desenvolvimento da AR, precisamos estudar as pessoas o mais próximo possível do início dos sintomas. Se continuarmos a estudar essas pessoas à medida que a artrite melhora ou progride, poderemos aprender sobre as influências genéticas e ambientais no curso da AR.  

Pistas da História e da Geografia 

Um estudo da história e da geografia da AR fornece algumas pistas intrigantes com relação à causa da doença. Na Europa, não existem descrições definitivas de AR antes de 1800. É surpreendente que as deformidades típicas das mãos, que muitas vezes se desenvolvem após muitos anos de doença, especialmente se não for tratada, não apareçam na literatura médica ou comum, em pinturas ou em restos de esqueletos. . Isto sugere que a AR pode ser uma “doença moderna”. Por outro lado, na América do Norte, foram encontrados esqueletos que datam de vários milhares de anos e que mostram evidências de AR. Até hoje, a maior frequência de AR é encontrada entre os povos nativos americanos. Isto sugere que a AR pode ter se originado no “Novo Mundo” e sido transportada para o “Velho Mundo”. O primeiro candidato que vem à mente é uma infecção. Contudo, não devemos esquecer que outros artigos como o tabaco e a batata também foram transportados do Novo Mundo para o Velho.  

A ocorrência de AR não é a mesma em todo o mundo. A AR é rara em partes menos desenvolvidas e rurais do mundo. Um grande estudo realizado na Nigéria não conseguiu encontrar um único caso. A AR também é rara na China rural e na Indonésia. Um par intrigante de estudos da África do Sul encontrou uma baixa frequência de AR entre membros de um grupo tribal africano numa área rural e taxas semelhantes às encontradas em europeus entre membros do mesmo grupo tribal que se mudaram para viver na cidade. Isto levou a uma teoria de que a AR pode estar relacionada a um estilo de vida industrializado. No entanto, o mesmo padrão não foi encontrado entre os chineses. Baixas frequências de AR foram encontradas em Hong Kong, que é uma sociedade altamente industrializada. Talvez o povo africano tenha mudado a sua dieta quando se mudou para a cidade, enquanto o povo chinês não o fez.  

Fatores de Risco Ambiental para o Desenvolvimento de AR 

1. Fatores hormonais 

Em todo o mundo, a AR é mais comum em mulheres do que em homens. Isto sugere que fatores hormonais podem desempenhar um papel no desenvolvimento da doença. Embora estudos recentes não tenham demonstrado que a gravidez e a paridade (ou seja, o número de filhos nascidos vivos que uma mulher deu à luz) protejam as mulheres do desenvolvimento de AR, as mulheres com paridade de dois ou mais filhos tinham 2,8 vezes mais probabilidade de desenvolver AR em comparação com mulheres sem filhos . Após o início, a AR geralmente entra em remissão durante a gravidez e também é muito incomum que a doença comece durante a gravidez. A progressão da atividade da doença em mulheres com AR que engravidam após o início da doença é menor do que naquelas que não estão grávidas, mas isso ocorre principalmente naquelas mulheres que são negativas para autoanticorpos (ou seja, negativas em exames de sangue para autoanticorpos associados à AR). .  

A pílula anticoncepcional oral provavelmente desempenhou um papel importante na redução da ocorrência de AR em mulheres mais jovens no mundo desenvolvido nos últimos cinquenta anos. A incidência de AR em mulheres que já tomaram a pílula é cerca de metade daquela das mulheres que nunca tomaram a pílula. Não está claro se esta proteção será vitalícia. É possível que o início da AR tenha sido simplesmente adiado até depois da menopausa. Mulheres na pós-menopausa têm um risco duas vezes maior de desenvolver AR negativa para autoanticorpos, mas não AR positiva para autoanticorpos, em comparação com mulheres na pré-menopausa. Ainda não há evidências de que a terapia de reposição hormonal tenha qualquer efeito no desenvolvimento da AR ou que a pílula tenha qualquer efeito no curso da AR em mulheres que já desenvolveram a doença.  

2. Outras condições médicas 

Sempre houve uma crença generalizada de que a AR provavelmente era causada por uma infecção. Muitos pesquisadores dedicaram suas vidas tentando identificar esse agente, sem sucesso. Parece claro agora que nenhum germe causa todos os casos de AR. No entanto, em uma proporção substancial de casos, a AR começa algumas semanas após algum tipo de infecção. Não é que a infecção persista, mas sim que a resposta imunitária à infecção não “desliga” como deveria. A AR é uma consequência dessa resposta imunológica. Raramente, a imunização (que imita, de forma controlada, o desenvolvimento da infecção) pode atuar como um gatilho para a AR em algumas pessoas. Contudo, é provável que estas pessoas tivessem desenvolvido AR se tivessem contraído a infecção natural da qual a imunização as protegia. No que diz respeito a outras condições médicas, existem algumas evidências de que o diabetes mellitus pode estar associado à AR. Acredita-se que as adipocinas, que são citocinas, desempenhem um papel tanto no diabetes mellitus quanto na AR.  

A AR é mais comum em pessoas que já têm outra doença autoimune, provavelmente devido à herança genética compartilhada. 

3. Fatores de risco pessoais para o desenvolvimento de AR 

Vários fatores de estilo de vida foram investigados para obter uma melhor compreensão de quais fatores podem estar associados ao desenvolvimento de AR. Até o momento, a maioria dos resultados são inconclusivos e alguns fatores de estilo de vida estão associados ao desenvolvimento de AR em homens, mas não em mulheres e vice-versa. Fumar é o fator de risco mais bem estabelecido para AR. O risco de desenvolver AR é substancialmente maior em fumantes, e o tabagismo está associado à presença de autoanticorpos. Há também uma tendência no número de maços-ano (o número de maços de cigarros fumados diariamente multiplicado pelo número de anos de tabagismo) e no risco de desenvolver AR com um risco aumentado de 26% para cada 10 maços-ano fumados em homens . No entanto, esta tendência é menos clara nas mulheres.

Há também algumas evidências de que fumar influencia o curso da AR. Fumar parece ter efeitos benéficos na quantidade de dor e sensibilidade nas articulações que as pessoas com AR sentem, e pode ser por isso que as pessoas com AR têm dificuldade em parar de fumar. No entanto, as pessoas com AR que continuam a fumar têm maior probabilidade de desenvolver o que é chamado de doença extra-articular (o que significa que ocorre fora das articulações), como nódulos, envolvimento do pulmão ou inflamação dos vasos sanguíneos. Existem algumas evidências de que o consumo de álcool pode ajudar a prevenir o desenvolvimento da AR, mas os resultados são menos conclusivos do que os do tabagismo. Como as pessoas obesas apresentam níveis de certos hormônios, como a leptina, que também aumenta citocinas inflamatórias específicas, acredita-se que a obesidade esteja associada ao desenvolvimento de AR. De fato, alguns estudos encontraram uma associação positiva entre maior índice de massa corporal (IMC) e o risco de AR, mas outros só encontraram essa associação naqueles que desenvolveram AR soronegativa.

Ao considerar o estatuto socioeconómico, que inclui factores como rendimento, educação, ocupação, há algumas evidências de que pessoas de meios socioeconómicos mais baixos têm maior probabilidade de desenvolver AR. Contudo, o estatuto socioeconómico é um conceito amplo e outros factores podem explicar parcialmente esta associação (por exemplo, IMC, tabagismo).  

Existem algumas evidências de que certos componentes da dieta podem aumentar o risco de AR em indivíduos suscetíveis. Dietas ricas em carne vermelha e pobres em vitamina C e outros componentes de frutas e vegetais de cores vivas parecem apresentar um risco aumentado de AR. Por outro lado, a chamada dieta mediterrânica parece ser relativamente protectora.  

Conclusão 

Em pessoas com muitos dos fatores de risco genéticos para AR, a exposição a um único fator de risco ambiental pode desencadear a AR. Contudo, na maioria das pessoas, estes factores (e outros que ainda não foram identificados) provavelmente actuam cumulativamente, diminuindo lentamente o limiar para o desenvolvimento da AR.  

Atualizado: 28/04/2019

Próxima revisão: 28/01/2022