Qual é a causa da artrite reumatoide? Fatores não genéticos
Estima-se que os fatores genéticos determinem de 50 a 60% do risco de desenvolver artrite reumatoide. O fato de esse número não ser 100% significa que outros fatores não genéticos ou “ambientais” também desempenham um papel.
Introdução
Raramente é possível dizer por que uma pessoa em particular desenvolveu artrite reumatoide (AR), mas, em termos gerais, as peças do quebra-cabeça estão se encaixando.
É evidente que existe uma tendência hereditária para a artrite reumatoide (AR). Se houver um membro da família com AR, o risco de desenvolver a doença aumenta de três a nove vezes. Se um dos gêmeos idênticos tem AR, o outro tem 15% de chance de desenvolver a doença. Isso é substancialmente maior do que o risco na população em geral, que é de aproximadamente 0,8%. Como gêmeos idênticos têm genes idênticos, esse alto grau de concordância genética aponta para uma importante contribuição genética para a causa da AR. Em estudos com gêmeos, estima-se que os fatores genéticos determinem de 50% a 60% do risco de desenvolver AR. O fato de a concordância não ser de 100% significa que outros fatores não genéticos ou “ambientais” também desempenham um papel. Estamos usando o termo “ambiental” de uma forma um pouco mais ampla do que é comum na linguagem cotidiana. Referimo-nos ao ambiente no qual os genes exercem influência e, portanto, podemos incluir, por exemplo, estresse psicológico, outras doenças e fatores do ambiente externo, como a poluição.
Não existe um único gene que seja a causa da AR (artrite reumatoide). Houve grandes avanços nos últimos 10 anos na compreensão dos fatores genéticos que predispõem à AR. Muitos desses avanços foram obtidos por meio de sequenciamento genômico completo em grandes grupos de pessoas com AR. Mais de 100 genes já foram identificados, e pesquisas estão em andamento para determinar exatamente o que esses genes fazem e como interagem entre si e com os fatores ambientais. Da mesma forma, não existe um único fator ambiental que, por si só, seja suficiente para causar AR. Podemos pensar na AR como uma planta. Primeiro, ela precisa do solo para crescer. O solo é equivalente aos fatores genéticos. Depois, há as sementes que precisam ser plantadas no solo. As sementes são equivalentes aos fatores de risco não genéticos. Quanto mais rico o solo (ou seja, quanto mais genes associados à AR uma pessoa tiver), menor a quantidade de sementes necessária para a planta crescer. Assim, em famílias com vários casos de AR, é provável que muitos dos genes associados à AR estejam presentes, de modo que os fatores de risco ambientais desempenhem um papel menor no desencadeamento da doença do que nos chamados casos "esporádicos" de AR. Além disso, como os fatores genéticos estão presentes desde o nascimento, enquanto os fatores ambientais são encontrados ao longo da vida, as pessoas que desenvolvem AR precocemente têm maior probabilidade de apresentar um número elevado de fatores de risco genéticos do que aquelas que desenvolvem AR mais tarde na vida.
O Curso da Artrite Reumatoide
Existem vários estágios durante o desenvolvimento da AR (artrite reumatoide). Primeiro, existem os fatores de risco genéticos, chamados genes de suscetibilidade. Em segundo lugar, existem os fatores de risco ambientais para a AR. Somente esses fatores podem ser considerados como realmente contribuindo para a causa da AR. A próxima fase é aquela em que podem ocorrer várias anormalidades em diferentes partes do corpo, como a sinóvia, o intestino e os linfonodos. Muitas pessoas que desenvolvem inflamação articular após, por exemplo, uma infecção viral, melhoram em algumas semanas. Em outras pessoas, a artrite persiste e evolui para AR. Antes do desenvolvimento da AR clínica, geralmente há um período de sintomas relacionados à artrite inflamatória. Após o início da AR clínica, há uma fase crônica. Nessa fase, fatores genéticos ou ambientais (incluindo o tratamento) podem influenciar a gravidade da doença. É muito importante distinguir em qual fase cada gene ou fator ambiental específico atua. Somente assim podemos saber qual seria o provável resultado da remoção ou modificação desse fator em particular. Por exemplo, se o consumo de ameixas fosse um fator de risco para o desenvolvimento de artrite reumatoide (o que não é, até onde sabemos!), mas não tivesse efeito sobre a gravidade da doença depois que a artrite reumatoide já tivesse se desenvolvido, então não haveria sentido em aconselhar pessoas com artrite reumatoide a pararem de comer ameixas. Poderia haver, no entanto, algum mérito em aconselhar o membro não afetado de um par de gêmeos idênticos a parar de comer ameixas para tentar prevenir o desenvolvimento de artrite reumatoide.
Para identificar os fatores de risco para o desenvolvimento da artrite reumatoide (AR), precisamos estudar as pessoas o mais próximo possível do início dos sintomas. Se continuarmos a acompanhar essas pessoas à medida que a artrite melhora ou progride, poderemos aprender sobre as influências genéticas e ambientais no curso da AR.
Indícios da História e da Geografia
Um estudo da história e geografia da artrite reumatoide (AR) fornece algumas pistas intrigantes sobre a causa da doença. Na Europa, não existem descrições definitivas de AR antes de 1800. É surpreendente que as deformidades típicas das mãos, que frequentemente se desenvolvem após muitos anos de doença, principalmente se não tratada, não apareçam na literatura médica ou popular, em pinturas ou em restos mortais. Isso sugere que a AR pode ser uma "doença moderna". Em contraste, na América do Norte, foram encontrados esqueletos com milhares de anos que apresentam evidências de AR. Até hoje, a maior frequência de AR é encontrada entre os povos nativos americanos. Isso sugere que a AR pode ter se originado no "Novo Mundo" e sido transportada para o "Velho Mundo". A primeira hipótese que vem à mente é uma infecção. No entanto, não devemos esquecer que outros itens, como o tabaco e a batata, também foram transportados do Novo Mundo para o Velho.
A incidência de artrite reumatoide (AR) não é uniforme em todo o mundo. A AR é rara em regiões menos desenvolvidas e rurais. Um amplo estudo realizado na Nigéria não encontrou um único caso. A AR também é rara em áreas rurais da China e da Indonésia. Dois estudos intrigantes da África do Sul encontraram uma baixa frequência de AR entre membros de um grupo tribal africano em uma área rural e taxas semelhantes às encontradas em europeus entre membros do mesmo grupo tribal que se mudaram para a cidade. Isso levou à teoria de que a AR poderia estar relacionada a um estilo de vida industrializado. No entanto, o mesmo padrão não foi encontrado entre os chineses. Baixas frequências de AR foram encontradas em Hong Kong, uma sociedade altamente industrializada. Talvez os africanos tenham mudado sua dieta ao se mudarem para a cidade, enquanto os chineses não.
Fatores de risco ambiental para o desenvolvimento da AR
1. Fatores hormonais
Em todo o mundo, a artrite reumatoide (AR) é mais comum em mulheres do que em homens. Isso sugere que fatores hormonais podem desempenhar um papel no desenvolvimento da doença. Embora estudos recentes não tenham demonstrado que a gravidez e a paridade (ou seja, o número de filhos nascidos vivos que uma mulher teve) protejam as mulheres do desenvolvimento de AR, mulheres com dois ou mais filhos apresentaram uma probabilidade 2,8 vezes maior de desenvolver AR em comparação com mulheres sem filhos. Após o início da doença, a AR geralmente entra em remissão durante a gravidez, sendo também muito incomum que a doença se inicie durante a gestação. A progressão da atividade da doença em mulheres com AR que engravidam após o início da doença é menor do que em mulheres que não engravidam, mas isso ocorre principalmente naquelas que são autoanticorpos negativos (ou seja, apresentam resultado negativo em exames de sangue para autoanticorpos associados à AR).
A pílula anticoncepcional provavelmente desempenhou um papel importante na redução da incidência de artrite reumatoide (AR) em mulheres jovens nos países desenvolvidos nos últimos cinquenta anos. A incidência de AR em mulheres que já tomaram a pílula é cerca de metade daquela observada em mulheres que nunca a tomaram. Não está claro se essa proteção será vitalícia. É possível que o início da AR tenha sido simplesmente adiado para depois da menopausa. Mulheres na pós-menopausa têm um risco duas vezes maior de desenvolver AR com autoanticorpos negativos, mas não AR com autoanticorpos positivos, em comparação com mulheres na pré-menopausa. Ainda não há evidências de que a terapia de reposição hormonal tenha qualquer efeito sobre o desenvolvimento da AR ou que a pílula tenha qualquer efeito sobre o curso da AR em mulheres que já desenvolveram a doença.
2. Outras Condições Médicas
Sempre houve uma crença generalizada de que a artrite reumatoide (AR) era provavelmente causada por uma infecção. Muitos pesquisadores dedicaram suas vidas a tentar identificar esse agente, sem sucesso. Agora parece claro que nenhum germe isolado causa todos os casos de AR. No entanto, em uma proporção substancial de casos, a AR começa poucas semanas após algum tipo de infecção. Não é que a infecção persista, mas sim que a resposta imune à infecção não se "desliga" como deveria. A AR é uma consequência dessa resposta imune. Raramente, a imunização (que simula, de forma controlada, o desenvolvimento de uma infecção) pode atuar como um gatilho para a AR em algumas pessoas. Contudo, é provável que essas pessoas desenvolvessem AR se tivessem contraído a infecção natural da qual a imunização as protegia. Com relação a outras condições médicas, há algumas evidências de que o diabetes mellitus possa estar associado à AR. Acredita-se que as adipocinas, que são citocinas, desempenhem um papel tanto no diabetes mellitus quanto na AR.
A artrite reumatoide é mais comum em pessoas que já possuem outra doença autoimune, provavelmente devido à predisposição genética compartilhada.
3. Fatores de risco pessoais para o desenvolvimento de AR
Diversos fatores de estilo de vida têm sido investigados para melhor compreender quais fatores podem estar associados ao desenvolvimento da artrite reumatoide (AR). Até o momento, a maioria dos resultados é inconclusiva, e alguns fatores de estilo de vida estão associados ao desenvolvimento de AR em homens, mas não em mulheres, e vice-versa. O tabagismo é o fator de risco mais bem estabelecido para AR. O risco de desenvolver AR é substancialmente maior em fumantes, e o tabagismo está associado à presença de autoanticorpos. Há também uma tendência entre o número de maços-ano (o número de maços de cigarros fumados diariamente multiplicado pelo número de anos de tabagismo) e o risco de desenvolver AR, com um aumento de 26% no risco para cada 10 maços-ano fumados em homens. No entanto, essa tendência é menos clara em mulheres.
Há também algumas evidências de que o tabagismo influencia o curso da AR (artrite reumatoide). Fumar parece ter efeitos benéficos na intensidade da dor e na sensibilidade articular que as pessoas com AR sentem, e isso pode explicar por que elas têm dificuldade em parar de fumar. No entanto, pessoas com AR que continuam fumando têm maior probabilidade de desenvolver o que é chamado de doença extra-articular (ou seja, manifestações fora das articulações), como nódulos, envolvimento pulmonar ou inflamação dos vasos sanguíneos. Há algumas evidências de que o consumo de álcool pode ajudar a prevenir o desenvolvimento da AR, mas os resultados são menos conclusivos do que os obtidos para o tabagismo. Como pessoas obesas apresentam níveis elevados de certos hormônios, como a leptina, que também aumenta citocinas inflamatórias específicas, acredita-se que a obesidade esteja associada ao desenvolvimento da AR. Alguns estudos, de fato, encontraram uma associação positiva entre um índice de massa corporal (IMC) mais alto e o risco de AR, mas outros encontraram essa associação apenas em pessoas que desenvolvem AR soronegativa.
Ao considerar o status socioeconômico, que inclui fatores como renda, escolaridade e ocupação, há algumas evidências de que pessoas de níveis socioeconômicos mais baixos têm maior probabilidade de desenvolver artrite reumatoide. No entanto, o status socioeconômico é um conceito amplo e outros fatores podem explicar parcialmente essa associação (por exemplo, IMC, tabagismo).
Existem algumas evidências de que certos componentes da dieta podem aumentar o risco de artrite reumatoide em indivíduos suscetíveis. Dietas ricas em carne vermelha e pobres em vitamina C e outros componentes de frutas e vegetais de cores vibrantes parecem acarretar um risco maior de artrite reumatoide. Por outro lado, a chamada dieta mediterrânea parece ser relativamente protetora.
Conclusão
Em pessoas com muitos dos fatores de risco genéticos para AR, a exposição a um único fator de risco ambiental pode desencadear a AR. No entanto, na maioria das pessoas, esses fatores (e outros que ainda não foram identificados) provavelmente atuam cumulativamente, diminuindo gradualmente o limiar para o desenvolvimento da AR.
Atualizado em: 28/04/2019