Geneteg arthritis gwynegol

Rhagymadrodd 

Ystyrir bod arthritis rhewmatoid (RA) yn datblygu o ganlyniad i ryngweithio rhwng ffactorau etifeddol (genetig) a ffactorau amgylcheddol (pethau yr ydym yn agored iddynt yn yr amgylchedd fel ysmygu sigaréts). 

Mae datblygiadau technolegol diweddar wedi'i gwneud hi'n bosibl archwilio'n fanwl y ffactorau genetig sy'n gysylltiedig ag RA. Hyd yn hyn, mae ymchwilwyr wedi canfod dros 100 o newidiadau genetig sy'n digwydd yn fwy cyffredin mewn cleifion ag RA. Mae'r datblygiadau yn y maes hwn wedi gofyn am fuddsoddiad sylweddol gan gleifion, eu teuluoedd, meddygon, ymchwilwyr a'u sefydliadau ariannu. 

Er y bu rhai datblygiadau cyffrous wrth drin RA, mae'n amlwg bod rhai o'r meddyginiaethau hyn yn gweithio'n well mewn rhai cleifion nag eraill. Y gobaith yw, yn y dyfodol, y gallai ymchwil i eneteg RA roi gwybodaeth bwysig i ni am y meddyginiaethau y mae unigolyn yn debygol o ymateb iddynt. 

Mae'r paragraffau isod yn amlinellu'r cynnydd sydd wedi'i wneud hyd yma ym maes ymchwil genetig ac RA a manteision posibl y gwaith hwn yn y tymor hwy. 

Tystiolaeth ar gyfer rôl genynnau mewn arthritis gwynegol: astudiaethau teuluol 

Ysgogodd adroddiadau unigol o RA yn effeithio ar sawl cenhedlaeth mewn teuluoedd, a gyhoeddwyd i gyd yn gynnar yn yr 20fed ganrif, astudiaethau pellach yn y 50au, 60au a 70au. Roedd y rhain yn cymharu nifer yr achosion o RA mewn perthnasau cleifion â'r clefyd â nifer yr achosion mewn perthnasau cleifion heb y clefyd, neu â nifer yr achosion yn y boblogaeth gyffredinol. Cadarnhaodd yr astudiaethau hyn fod gan berthnasau unigolion ag RA risg uwch o gael y clefyd eu hunain, o gymharu â pherthnasau eraill neu'r boblogaeth yn gyffredinol. Roedd yr amcangyfrifon o raddau'r risg hon yn amrywio'n eithaf eang rhwng yr astudiaethau, gan adlewyrchu'r gwahanol ddulliau a ddefnyddiwyd. Nododd yr astudiaeth ddiweddaraf yn asesu’r mater hwn, a gynhaliwyd yn Sweden, fod perthnasau gradd gyntaf cleifion ag RA (rhiant, brawd neu chwaer neu blentyn) tua thair gwaith yn fwy tebygol o ddatblygu RA o gymharu â pherthnasau gradd gyntaf pobl o’r cyflwr cyffredinol. boblogaeth. 

Astudiaethau deuol 

Roedd astudiaethau ar efeilliaid yn cynnig tystiolaeth bellach bod genynnau yn cyfrannu at y risg o RA. Roedd efeilliaid unfath (gefeilliaid sy'n rhannu 100% o'u genynnau) yn fwy tebygol o fod ag RA nag efeilliaid nad ydynt yn union yr un fath (efeilliaid sy'n rhannu 50% o'u genynnau). Mewn un astudiaeth yn cynnwys gefeilliaid yn y Deyrnas Unedig, roedd gan y ddau efeilliaid RA mewn 15% o'r setiau o efeilliaid unfath yn yr astudiaeth, o gymharu â 4% o efeilliaid nad oeddent yn union yr un fath. 

Faint o'r risg o ddatblygu arthritis gwynegol sy'n cael ei bennu gan enynnau? 

Er bod y gwaith a amlinellir uchod yn amlwg yn cefnogi rôl genynnau wrth bennu'r risg o RA, mae hefyd yn amlwg nad ydynt yn cyfrif am holl dueddiad unigolyn i'r clefyd. Efallai na fydd gan lawer o gleifion hanes teuluol o afiechyd, ac mewn teuluoedd sydd â mwy nag un unigolyn wedi'i effeithio, nid yw RA yn cael ei drosglwyddo'n glir o un genhedlaeth i'r llall. Mae'r arsylwadau hyn yn awgrymu y gall genynnau, yr amgylchedd a'r rhyngweithio rhwng y ddau, benderfynu pwy sy'n datblygu RA. Mae etifeddiaeth clefyd yn amcangyfrif o'r graddau y mae genynnau'n esbonio'r risg o afiechyd mewn poblogaeth ac y gellir cyfrifo'r 'etifeddiaeth afiechyd' ar gyfer RA gan ddefnyddio data o astudiaethau deuol. Mae amcangyfrifon etifeddiaeth ar gyfer RA, mewn astudiaethau a gynhaliwyd yng Ngogledd Ewrop, rhwng 53% a 68%, sy'n awgrymu bod ffactorau genetig yn cyfrif am fwy na hanner y tueddiad i glefydau yn y poblogaethau hyn. 

Pa enynnau sy'n gyfrifol am gynyddu'r risg o arthritis gwynegol? 

Mae llawer o enynnau yn ymwneud â gwneud unigolion yn fwy tebygol o ddatblygu RA. Mae pob genyn yn cyfrannu ychydig bach at y risg gyffredinol o ddatblygu'r clefyd. Mae'n ymddangos bod y genynnau dan sylw yn amrywio rhwng unigolion a rhwng poblogaethau mewn gwahanol rannau o'r byd. Hyd yn hyn, mae'r rhan fwyaf o'r gwaith wedi'i wneud drwy edrych ar y marcwyr genetig sy'n gysylltiedig ag RA mewn pobl o dras Ewropeaidd. 

Mae'n anodd dod o hyd i enynnau a allai gynyddu'r risg o ddatblygu RA, pan nad ydynt ond yn cael effaith fach ar y risg honno, ond mae llawer o gynnydd wedi'i wneud. Gwnaethpwyd hyn yn bosibl gan ddau ddatblygiad pwysig. Y cyntaf yw'r datblygiadau mewn technoleg, sydd wedi ei gwneud hi'n bosibl profi cyfran fawr o'r genom (holl ddeunydd genetig unigolyn) yn gymharol gyflym a fforddiadwy mewn niferoedd mawr o unigolion. Yr ail yw'r nifer fawr o samplau rheoli cleifion ac iach sydd wedi'u rhoi gan gleifion a'u casglu gan ymchwilwyr sy'n cydweithio mewn gwahanol rannau o'r byd. 

Y prif ddull a ddefnyddiwyd i nodi genynnau sy'n gysylltiedig â datblygiad RA fu edrych ar wahaniaethau mewn marcwyr genetig rhwng miloedd lawer o bobl ag RA a heb RA. Pan fo gwahaniaeth mwy yng nghyfran y bobl ag RA a heb RA sydd â'r marcwyr genetig nag y byddech yn disgwyl eu canfod, dywedir bod y marcwyr hyn yn gysylltiedig ag RA. Mae'r astudiaeth enetig fwyaf yn y maes hwn wedi nodi 101 o feysydd genetig sy'n gysylltiedig ag RA.  

Mae llawer o'r meysydd genetig sy'n gysylltiedig ag RA yn agos at enynnau sy'n ymwneud â gweithrediad system imiwnedd y corff, sy'n gyfrifol am yrru llid yn RA. Maent, felly, yn amlygu rhannau o'r system imiwnedd a allai elwa o driniaeth wedi'i thargedu er mwyn lleihau symptomau ac arwyddion RA. Yn ddiddorol, mae llawer o'r meysydd genetig sy'n gysylltiedig ag RA hefyd yn gysylltiedig â chlefydau hunanimiwn eraill fel lupus erythematosus systemig (SLE), clefyd coeliag a chlefyd y coluddyn llid (IBD). 

Un o brif gyfyngiadau'r astudiaethau hyn yw eu bod ond yn dod o hyd i farcwyr genetig sy'n gysylltiedig â datblygiad RA ac nad ydynt yn nodi'r union enynnau sy'n ei achosi. Fodd bynnag, mae dau enyn y gwyddys eu bod yn ymwneud â datblygu RA: 

1. Y genyn HLA-DRB1: Y genyn hwn yw'r ffactor risg genetig cryfaf y gwyddys amdano ar gyfer datblygiad RA. Mae yna lawer o amrywiadau gwahanol o'r genyn hwn, ac mae sawl un yn gysylltiedig â risg uwch o ddatblygu RA. Mae rhywfaint o dystiolaeth hefyd o ryngweithio rhwng amrywiadau penodol o’r genyn a ffactorau amgylcheddol, gan fod y risg o ddatblygu RA yn arbennig o fwy mewn unigolion sy’n ysmygu ac sydd hefyd â rhai amrywiadau HLA-DRB1 risg uchel.

2. Y genyn protein tyrosine phosphatase 22 (PTPN22): Nid yw'n glir eto sut yn union y mae'r genyn hwn yn rhagdueddu i glefyd hunanimiwn, ond mae'n hysbys ei fod yn gysylltiedig â thebygolrwydd cryfach o ddatblygu RA.

Mae'n bosibl bod yn hyderus bod y ddau enyn hyn yn gysylltiedig oherwydd bod yr amrywiadau genetig sy'n gysylltiedig ag RA wedi'u lleoli yn y genyn ei hun ac yn newid eu swyddogaeth. Fodd bynnag, mewn llawer o achosion, mae'r amrywiadau genetig sy'n gysylltiedig ag RA rhwng genynnau. Maent yn gweithredu trwy reoli maint y genyn cynnyrch, ond gall un newid genetig reoli mwy nag un genyn a/neu gall reoli genynnau gryn bellter i ffwrdd. Mae llawer o waith yn mynd rhagddo ar hyn o bryd i gadarnhau'r holl enynnau dan sylw. 

Autoantibodies a genynnau  

Mae profion gwaed a gyflawnir yn gyffredin ar bobl yr amheuir bod ganddynt RA yn cynnwys profion i wirio a yw'r person yn cario gwrthgyrff (proteinau a wneir gan system imiwnedd y corff) sy'n gysylltiedig ag RA, a elwir yn “ffactor gwynegol” a “peptid citrullinated gwrth-gylchol” (gwrth-CCP). Mae astudiaethau'n dangos bod y ffactorau risg genetig sy'n gysylltiedig ag RA yn amrywio rhwng unigolion sydd â gwrthgyrff gwrth-CCP a hebddynt. Mewn un astudiaeth ddiweddar, roedd gan tua hanner y ffactorau risg genetig ar gyfer RA gysylltiadau cryfach o lawer â chlefyd gwrth-CCP positif. 

Faint o achos genetig RA ydym ni wedi'i nodi? 

Er gwaethaf llwyddiant astudiaethau wrth ddod o hyd i farcwyr genetig sy'n gysylltiedig ag RA, mae tua hanner o achosion genetig RA yn parhau i fod yn anhysbys. Felly mae llawer o waith i'w wneud eto i fanylu ar union achosion genetig RA, er bod y gwelliannau cyson yn y dechnoleg a ddefnyddir i ddadansoddi deunydd genetig yn cynnig llawer o obaith, yn y dyfodol, y bydd y risg genetig “ar goll” yn cael ei nodi. Mae'n debygol y gall miloedd o enynnau gyfrannu risg gynyddol fach iawn ac y bydd gan gleifion gyfuniadau gwahanol i egluro eu risg genetig. 

A ellir defnyddio marcwyr genetig i ragweld pwy fydd yn ymateb i feddyginiaethau? 

Mae hwn yn gyfnod cyffrous yn y driniaeth o RA, gyda nifer o wahanol fathau o feddyginiaethau ar gael ar hyn o bryd i reoli'r cyflwr. Mae’r ffrwydrad diweddar yn nifer y therapïau “biolegol” a’r therapïau wedi’u targedu sydd ar gael i drin RA, y mae pob un ohonynt yn gweithio trwy fecanweithiau ychydig yn wahanol, wedi’i gwneud yn bwysig datblygu ffyrdd o ragweld pa unigolion fydd yn elwa o ba gyffur. Byddai hyn yn ein galluogi i deilwra triniaeth i bob person. 

Mae nifer o astudiaethau mawr wedi'u cynnal yn canolbwyntio ar gyffuriau biolegol “gwrth-TNF” i ddod o hyd i farcwyr genetig a allai ragweld a yw'r cyffuriau hyn yn debygol o weithio'n dda mewn cleifion ag RA. Edrychodd un astudiaeth am farcwyr genetig sy'n gysylltiedig â gostyngiad mewn lefelau gweithgaredd afiechyd mewn 2,706 o gleifion RA a oedd yn derbyn un o dri meddyginiaeth gwrth-TNF (etanercept, infliximab neu adalimumab). Canfu'r ymchwilwyr fod un marciwr yn gysylltiedig â gostyngiad mewn gweithgaredd afiechyd mewn unigolion sy'n derbyn etanercept. Mewn astudiaeth arall, canfuwyd bod amrywiadau genyn HLA DRB1 sy'n cynyddu'r risg o RA hefyd yn rhagweld gwell ymateb i'r triniaethau hyn. Mae angen llawer mwy o waith yn y maes pwysig hwn; fodd bynnag, cyn y gallwn ddefnyddio gwybodaeth enetig i arwain penderfyniadau triniaeth. 

A ellir defnyddio marcwyr genetig i ragfynegi pa mor ddifrifol fydd arthritis gwynegol rhywun? 

Un ffordd o edrych ar ddifrifoldeb RA rhywun yw edrych ar faint o ddifrod sy'n ymddangos ar belydrau-x a gymerir o'u dwylo a'u traed. Dangosodd astudiaeth ddiweddar, gan ddefnyddio pelydr-x, mewn 325 o bobl Gwlad yr Iâ ag RA fod genynnau person yn bwysig iawn wrth benderfynu faint o niwed sydd ganddo, ond mae astudiaethau sy'n edrych ar y mater hwn yn eu babandod cymharol. Mae hyn oherwydd, er mwyn chwilio am farcwyr genetig sy'n rhagfynegi'r difrod hwn, mae angen i chi gael gwybodaeth enetig am grwpiau mawr o bobl a byddai angen iddynt hefyd fod wedi perfformio pelydrau-x rheolaidd dros amser. Er bod grwpiau cleifion fel hyn yn gymharol brin, mae ymchwilwyr wedi cael rhywfaint o lwyddiant wrth nodi marcwyr genetig sy'n gysylltiedig â difrod a ddangosir ar belydrau-x. Yn yr un modd â marcwyr genetig sy'n gysylltiedig ag ymateb i driniaeth, mae angen llawer mwy o waith yn y maes pwysig hwn.   

Pam mae'n bwysig adnabod y genynnau sy'n gysylltiedig ag RA? 

Mae nifer o resymau pam ei bod yn bwysig nodi'r genynnau unigol sy'n gysylltiedig â datblygiad RA, difrifoldeb RA, ac ymatebion i driniaethau RA. Mae’r rhain yn cynnwys: 

1. Nodi targedau newydd ar gyfer triniaeth: trwy ddod o hyd i'r genynnau sy'n gysylltiedig ag RA, efallai y bydd ymchwilwyr yn gallu datblygu cyffuriau newydd sy'n targedu proteinau a gynhyrchir gan y genynnau hyn; gall y rhain fod yn effeithiol iawn wrth drin RA.

2. Rhagfynegi pwy fydd yn datblygu RA: mae llawer o ymchwil ar y gweill i geisio datblygu ffyrdd o gyfuno ffactorau risg genetig ac amgylcheddol ar gyfer datblygu RA, i amcangyfrif risg oes rhywun o ddatblygu'r clefyd hwn. Mae gwybodaeth sy'n gallu nodi unigolion sydd â risg uchel iawn o ddatblygu AP yn bwysig. Gallai alluogi ymchwilwyr i edrych ar ffyrdd o atal y clefyd rhag digwydd mewn pobl sydd â risg sylweddol uwch o'i ddatblygu. Mae enghreifftiau o sut y gellid atal RA yn cynnwys: (1) newidiadau ffordd o fyw megis rhoi'r gorau i ysmygu (mae pobl sy'n ysmygu yn fwy tebygol o ddatblygu RA) ond gall gwybodaeth am risg genetig arwain at fwy o debygolrwydd o newid ymddygiadau fel ysmygu neu (2) triniaethau cyffuriau (er y byddai angen ymchwil pellach mewn treialon clinigol i sefydlu'r triniaethau gorau).

3. Rhagfynegi pa mor ddifrifol y mae RA rhywun yn debygol o fod: yn yr un modd â marcwyr genetig sy'n gysylltiedig â datblygiad RA, gellid defnyddio unrhyw farcwyr genetig y canfyddir eu bod yn gysylltiedig ag RA difrifol i ragfynegi risg rhywun o ddatblygu RA difrifol pan fyddant yn ymddangos ag arthritis am y tro cyntaf. symptomau. Byddai hyn yn caniatáu i ddwysedd y ffordd y mae pobl yn cael eu trin gael eu teilwra ar sail unigol yn gynnar yn eu clefyd.

4. Mae rhagweld pa driniaeth y bydd rhywun ag RA yn ymateb i'r amrywiaeth eang o feddyginiaethau sydd ar gael i drin RA yn ei gwneud hi'n bwysig datblygu offer i nodi pa feddyginiaeth fydd yn gweithio ym mha unigolion. Bydd hyn yn atal trin rhywun â meddyginiaeth sy'n annhebygol o weithio iddynt yn ddiangen. Ein gobaith yw y gellir defnyddio genynnau yn y modd hwn yn y dyfodol.

Crynodeb 

Er ei bod wedi cymryd cryn dipyn o ymdrech i nodi'r marcwyr genetig sy'n gysylltiedig â datblygiad RA, difrifoldeb RA, ac ymatebion i feddyginiaethau, dim ond newydd ddechrau mae'r gwaith caled! Mae angen llawer mwy o waith i ddeall y genynnau sydd mewn gwirionedd yn ymwneud â'r prosesau hyn ochr yn ochr â sut mae amrywiadau yn y genynnau hyn yn newid y system imiwnedd a'r broses ymfflamychol. 

Wedi'i ddiweddaru: 24/09/2019

Adolygiad nesaf: 24/06/2022