Geneteg arthritis gwynegol
Mae RA yn cael ei achosi gan gyfuniad o ffactorau genetig ac amgylcheddol. Hyd yn hyn, mae ymchwilwyr wedi canfod dros 100 o newidiadau genetig sy'n digwydd yn fwy cyffredin mewn cleifion ag RA.
Cyflwyniad
Ystyrir bod arthritis gwynegol (RA) yn datblygu o ganlyniad i ryngweithiadau rhwng ffactorau etifeddol (genetig) a ffactorau amgylcheddol (pethau yr ydym yn agored iddynt yn yr amgylchedd fel ysmygu sigaréts).
Mae datblygiadau technolegol diweddar wedi ei gwneud hi'n bosibl archwilio, yn fanwl, y ffactorau genetig sy'n gysylltiedig ag RA. Hyd yn hyn, mae ymchwilwyr wedi canfod dros 100 o newidiadau genetig sy'n digwydd yn fwy cyffredin mewn cleifion ag RA. Mae'r datblygiadau yn y maes hwn wedi gofyn am fuddsoddiad sylweddol gan gleifion, eu teuluoedd, meddygon, ymchwilwyr a'u sefydliadau ariannu.
Er bod rhai datblygiadau cyffrous wedi bod yn y driniaeth ar gyfer RA, mae'n amlwg bod rhai o'r meddyginiaethau hyn yn gweithio'n well mewn rhai cleifion nag mewn eraill. Gobeithir, yn y dyfodol, y gallai ymchwil i eneteg RA roi gwybodaeth bwysig inni am y meddyginiaethau y mae unigolyn yn debygol o ymateb iddynt.
Mae'r paragraffau isod yn amlinellu'r cynnydd a wnaed hyd yn hyn mewn ymchwil genetig ac RA a manteision posibl y gwaith hwn yn y tymor hwy.
Tystiolaeth o rôl genynnau mewn arthritis gwynegol: astudiaethau teuluol
Ysgogodd adroddiadau ynysig o RA yn effeithio ar sawl cenhedlaeth mewn teuluoedd, a gyhoeddwyd i gyd ddechrau'r 20fed ganrif, astudiaethau pellach yn y 50au, y 60au a'r 70au. Cymharodd y rhain nifer yr achosion o RA mewn perthnasau cleifion â'r clefyd â nifer yr achosion mewn perthnasau cleifion heb y clefyd, neu â nifer yr achosion yn y boblogaeth gyffredinol. Cadarnhaodd yr astudiaethau hyn fod gan berthnasau unigolion ag RA risg uwch o gael y clefyd eu hunain, o'i gymharu â pherthnasau eraill neu'r boblogaeth gyffredinol. Roedd yr amcangyfrifon o raddau'r risg hon yn amrywio'n eithaf eang rhwng yr astudiaethau, gan adlewyrchu'r gwahanol ddulliau a ddefnyddiwyd. Adroddodd yr astudiaeth ddiweddaraf a asesodd y mater hwn, a gynhaliwyd yn Sweden, fod perthnasau gradd gyntaf cleifion ag RA (rhiant, brawd neu chwaer neu blentyn) tua thair gwaith yn fwy tebygol o ddatblygu RA o'i gymharu â pherthnasau gradd gyntaf pobl o'r boblogaeth gyffredinol.
Astudiaethau gefeilliaid
Cynigiodd astudiaethau ar efeilliaid dystiolaeth bellach bod genynnau'n cyfrannu at y risg o gael RA. Roedd efeilliaid unfath (efeilliaid sy'n rhannu 100% o'u genynnau) yn fwy tebygol o gael RA ill dau na efeilliaid nad ydynt yn unfath (efeilliaid sy'n rhannu 50% o'u genynnau). Mewn un astudiaeth yn cynnwys efeilliaid yn y Deyrnas Unedig, roedd gan y ddau efaill RA mewn 15% o'r setiau o efeilliaid unfath yn yr astudiaeth, o'i gymharu â 4% o efeilliaid nad ydynt yn unfath.
Faint o'r risg o ddatblygu arthritis gwynegol sy'n cael ei bennu gan enynnau?
Er bod y gwaith a amlinellwyd uchod yn cefnogi rôl genynnau wrth bennu'r risg o RA yn glir, mae hefyd yn amlwg nad ydynt yn cyfrif am holl dueddiad unigolyn i'r clefyd. Efallai nad oes gan lawer o gleifion hanes teuluol o'r clefyd, ac mewn teuluoedd lle mae mwy nag un unigolyn wedi'i effeithio, nid yw RA yn cael ei drosglwyddo'n glir o un genhedlaeth i'r llall. Mae'r arsylwadau hyn yn awgrymu y gall genynnau, yr amgylchedd a'r rhyngweithio rhyngddynt, bennu pwy sy'n datblygu RA. Mae etifeddoldeb clefyd yn amcangyfrif o'r graddau y mae genynnau'n egluro'r risg o glefyd mewn poblogaeth a gellir cyfrifo 'etifeddoldeb clefyd' ar gyfer RA gan ddefnyddio'r data o astudiaethau gefeilliaid. Mae amcangyfrifon etifeddoldeb ar gyfer RA, mewn astudiaethau a gynhaliwyd yng Ngogledd Ewrop, rhwng 53% a 68%, sy'n awgrymu bod ffactorau genetig yn cyfrif am fwy na hanner y dueddiad i gael clefyd yn y poblogaethau hyn.
Pa enynnau sy'n gyfrifol am gynyddu'r risg o arthritis gwynegol?
Mae llawer o enynnau'n gysylltiedig â gwneud unigolion yn fwy tebygol o ddatblygu RA. Mae pob genyn yn cyfrannu ychydig bach at y risg gyffredinol o ddatblygu'r clefyd. Ymddengys bod y genynnau dan sylw yn amrywio rhwng unigolion a rhwng poblogaethau mewn gwahanol rannau o'r byd. Hyd yn hyn, mae'r rhan fwyaf o'r gwaith wedi'i wneud trwy edrych ar y marcwyr genetig sy'n gysylltiedig ag RA mewn pobl o dras Ewropeaidd.
Mae dod o hyd i enynnau a allai gynyddu'r risg o ddatblygu RA, pan mai dim ond effaith fach sydd ganddynt ar y risg honno, yn anodd, ond mae llawer o gynnydd wedi'i wneud. Mae hyn wedi'i wneud yn bosibl oherwydd dau ddatblygiad pwysig. Y cyntaf yw'r datblygiadau mewn technoleg, sydd wedi ei gwneud hi'n bosibl profi cyfran fawr o'r genom (holl ddeunydd genetig unigolyn) yn gymharol gyflym ac yn fforddiadwy mewn nifer fawr o unigolion. Yr ail yw'r nifer fawr o samplau rheoli cleifion ac iach sydd wedi'u rhoi gan gleifion ac wedi'u casglu gan ymchwilwyr sy'n cydweithio mewn gwahanol rannau o'r byd.
Y prif ddull a ddefnyddir i nodi genynnau sy'n gysylltiedig â datblygiad RA yw edrych ar wahaniaethau mewn marcwyr genetig rhwng miloedd lawer o bobl sydd â RA a heb RA. Pan fo gwahaniaeth mwy yng nghyfran y bobl sydd â RA a heb RA sydd â'r marcwyr genetig nag y byddech chi'n disgwyl ei ganfod, dywedir bod y marcwyr hyn yn gysylltiedig ag RA. Mae'r astudiaeth enetig fwyaf yn y maes hwn wedi nodi 101 o feysydd genetig sy'n gysylltiedig ag RA.
Mae llawer o'r meysydd genetig sy'n gysylltiedig ag RA yn agos at enynnau sy'n ymwneud â gweithrediad system imiwnedd y corff, sy'n gyfrifol am yrru llid yn RA. Felly, maent yn tynnu sylw at rannau o'r system imiwnedd a allai elwa o driniaeth dargedig er mwyn lleihau symptomau ac arwyddion RA. Yn ddiddorol, mae llawer o'r meysydd genetig sy'n gysylltiedig ag RA hefyd yn cysylltu â chlefydau hunanimiwn eraill fel lupus erythematosus systemig (SLE), clefyd coeliag a chlefyd llidiol y coluddyn (IBD).
Un o brif gyfyngiadau'r astudiaethau hyn yw mai dim ond marcwyr genetig sy'n gysylltiedig â datblygiad RA y maent yn eu canfod ac nid ydynt yn nodi'r union enynnau sy'n ei achosi. Fodd bynnag, mae dau enyn y gwyddys eu bod yn gysylltiedig â datblygiad RA:
- Y genyn HLA-DRB1: Y genyn hwn yw'r ffactor risg genetig cryfaf y gwyddys amdano ar gyfer datblygu RA. Mae yna lawer o amrywiadau gwahanol o'r genyn hwn, ac mae sawl un yn gysylltiedig â risg uwch o ddatblygu RA. Mae yna hefyd rywfaint o dystiolaeth o ryngweithio rhwng rhai amrywiadau o'r genyn a ffactorau amgylcheddol, gan fod y risg o ddatblygu RA yn arbennig o uwch mewn unigolion sy'n ysmygu ac sydd hefyd â rhai amrywiadau HLA-DRB1 risg uchel.
- Y genyn protein tyrosin ffosffatase 22 (PTPN22): Nid yw'n glir eto sut yn union mae'r genyn hwn yn dueddol o ddatblygu clefyd hunanimiwn, ond gwyddys ei fod yn gysylltiedig â thebygolrwydd cryfach o ddatblygu RA.
Mae'n bosibl bod yn hyderus bod y ddau enyn hyn yn gysylltiedig oherwydd bod yr amrywiadau genetig sy'n gysylltiedig ag RA wedi'u lleoli yn y genyn ei hun ac yn newid eu swyddogaeth. Fodd bynnag, mewn llawer o achosion, mae'r amrywiadau genetig sy'n gysylltiedig ag RA rhwng genynnau. Maent yn gweithredu trwy reoli faint o gynnyrch genyn, ond gall un newid genetig reoli mwy nag un genyn a/neu gall reoli genynnau rhywfaint o bellter i ffwrdd. Mae llawer o waith yn mynd rhagddo ar hyn o bryd i gadarnhau'r holl enynnau dan sylw.
Gwrthgyrff hunanol a genynnau
Mae profion gwaed a gynhelir yn gyffredin ar bobl sydd ag amheuaeth o RA yn cynnwys profion i wirio a yw'r person yn cario gwrthgyrff (proteinau a wneir gan system imiwnedd y corff) sy'n gysylltiedig ag RA, o'r enw "ffactor rhewmatoid" a "peptid citrullinated gwrth-gylchol" (gwrth-CCP). Mae astudiaethau'n dangos bod y ffactorau risg genetig sy'n gysylltiedig ag RA yn wahanol rhwng unigolion â gwrthgyrff gwrth-CCP a rhai hebddynt. Mewn un astudiaeth ddiweddar, roedd gan oddeutu hanner y ffactorau risg genetig ar gyfer RA gysylltiadau llawer cryfach â chlefyd positif gwrth-CCP.
Faint o achos genetig RA ydym wedi'i nodi?
Er gwaethaf llwyddiant astudiaethau wrth ddod o hyd i farcwyr genetig sy'n gysylltiedig ag RA, mae tua hanner achosion genetig RA yn parhau i fod yn anhysbys. Felly mae ffordd bell i fynd o hyd tuag at fanylu ar union achosion genetig RA, er bod y gwelliannau cyson yn y dechnoleg a ddefnyddir i ddadansoddi deunydd genetig yn cynnig llawer o obaith y bydd y risg genetig "ar goll" yn cael ei nodi yn y dyfodol. Mae'n debygol y gall miloedd o enynnau gyfrannu at risg uwch fach iawn ac y bydd gan gleifion wahanol gyfuniadau i esbonio eu risg genetig.
A ellir defnyddio marcwyr genetig i ragweld pwy fydd yn ymateb i feddyginiaethau?
Mae'r rhain yn gyfnod cyffrous o ran trin RA, gyda nifer o wahanol fathau o feddyginiaethau ar gael ar hyn o bryd i reoli'r cyflwr. Mae'r ffrwydrad diweddar yn nifer y therapïau "biolegol" a thargedig sydd ar gael i drin RA, sydd i gyd yn gweithio trwy fecanweithiau ychydig yn wahanol, wedi ei gwneud hi'n bwysig datblygu ffyrdd o ragweld pa unigolion fydd yn elwa o ba gyffur. Byddai hyn yn caniatáu inni deilwra triniaeth i bob person.
Mae sawl astudiaeth fawr wedi'u cynnal yn canolbwyntio ar gyffuriau biolegol "gwrth-TNF" i ddod o hyd i farcwyr genetig a all ragweld a yw'r cyffuriau hyn yn debygol o weithio'n dda mewn cleifion ag RA. Edrychodd un astudiaeth am farcwyr genetig sy'n gysylltiedig â gostyngiad mewn lefelau gweithgaredd clefyd mewn 2,706 o gleifion RA a oedd yn derbyn un o dri meddyginiaeth gwrth-TNF (etanercept, infliximab neu adalimumab). Canfu'r ymchwilwyr fod un marcwr yn gysylltiedig â gostyngiad mewn gweithgaredd clefyd mewn unigolion a oedd yn derbyn etanercept. Mewn astudiaeth arall, canfuwyd hefyd fod yr amrywiadau genyn HLA DRB1 sy'n cynyddu'r risg o RA yn rhagweld ymateb gwell i'r triniaethau hyn. Mae angen llawer mwy o waith yn y maes pwysig hwn; fodd bynnag, cyn y gallwn ddefnyddio gwybodaeth enetig i lywio penderfyniadau triniaeth.
A ellir defnyddio marcwyr genetig i ragweld pa mor ddifrifol fydd arthritis gwynegol rhywun?
Un ffordd o edrych ar ddifrifoldeb RA rhywun yw edrych ar faint o ddifrod sy'n ymddangos ar belydrau-x a gymerwyd o'u dwylo a'u traed. Dangosodd astudiaeth ddiweddar, gan ddefnyddio pelydr-x, mewn 325 o bobl o Wlad yr Iâ ag RA fod genynnau person yn bwysig iawn wrth bennu faint o ddifrod sydd ganddynt, ond mae astudiaethau sy'n edrych ar y mater hwn yn eu dyddiau cynnar cymharol. Mae hyn oherwydd, er mwyn chwilio am farcwyr genetig sy'n rhagweld y difrod hwn, mae angen i chi gael gwybodaeth enetig am grwpiau mawr o bobl a byddai angen iddynt hefyd fod wedi cael pelydrau-x rheolaidd wedi'u perfformio dros amser. Er bod grwpiau cleifion fel hyn yn gymharol brin, mae ymchwilwyr wedi cael rhywfaint o lwyddiant wrth nodi marcwyr genetig sy'n gysylltiedig â difrod a ddangosir ar belydrau-x. Fel gyda marcwyr genetig sy'n gysylltiedig ag ymateb i driniaeth, mae angen llawer mwy o waith yn y maes pwysig hwn.
Pam ei bod hi'n bwysig nodi'r genynnau sy'n gysylltiedig ag RA?
Mae nifer o resymau pam ei bod hi'n bwysig nodi'r genynnau unigol sy'n ymwneud â datblygiad RA, difrifoldeb RA, ac ymatebion i driniaethau RA. Mae'r rhain yn cynnwys:
- Nodi targedau newydd ar gyfer triniaeth: drwy ddod o hyd i'r genynnau sy'n gysylltiedig ag RA, efallai y bydd ymchwilwyr yn gallu datblygu cyffuriau newydd sy'n targedu proteinau a gynhyrchir gan y genynnau hyn; gall y rhain fod yn effeithiol iawn wrth drin RA.
- Rhagweld pwy fydd yn datblygu RA: mae llawer o ymchwil ar y gweill i geisio datblygu ffyrdd o gyfuno ffactorau risg genetig ac amgylcheddol ar gyfer datblygu RA, er mwyn amcangyfrif risg oes rhywun o ddatblygu'r clefyd hwn. Mae gwybodaeth a all nodi unigolion sydd mewn perygl uchel iawn o ddatblygu RA yn bwysig. Gallai alluogi ymchwilwyr i edrych ar ffyrdd o atal y clefyd rhag digwydd mewn pobl sydd â risg sylweddol uwch o'i ddatblygu. Mae enghreifftiau o sut y gellid atal RA yn cynnwys: (1) newidiadau ffordd o fyw fel rhoi'r gorau i ysmygu (mae pobl sy'n ysmygu yn fwy tebygol o ddatblygu RA) ond gall gwybodaeth am risg genetig arwain at debygolrwydd uwch o newid ymddygiadau fel ysmygu neu (2) triniaethau cyffuriau (er y byddai angen ymchwil bellach mewn treialon clinigol i sefydlu'r triniaethau gorau).
- Rhagfynegi pa mor ddifrifol yw RA rhywun yn debygol o fod: fel gyda marcwyr genetig sy'n gysylltiedig â datblygiad RA, gellid defnyddio unrhyw farcwyr genetig a geir yn gysylltiedig ag RA difrifol i ragfynegi risg rhywun o ddatblygu RA difrifol pan fyddant yn cyflwyno symptomau arthritis gyntaf. Byddai hyn yn caniatáu i ddwyster y ffordd y mae pobl yn cael eu trin gael ei deilwra ar sail unigol yn gynnar yn eu clefyd.
- Mae rhagweld pa driniaeth y bydd rhywun ag RA yn ymateb i'r amrywiaeth eang o feddyginiaethau sydd ar gael i drin RA yn ei gwneud hi'n bwysig datblygu offer i nodi pa feddyginiaeth fydd yn gweithio ym mha unigolion. Bydd hyn yn atal trin rhywun yn ddiangen â meddyginiaeth sy'n annhebygol o weithio iddyn nhw. Ein gobaith yw y gellir defnyddio genynnau yn y modd hwn yn y dyfodol.
Crynodeb
Er ei bod wedi cymryd cryn dipyn o ymdrech i nodi'r marcwyr genetig sy'n ymwneud â datblygiad RA, difrifoldeb RA, ac ymatebion i feddyginiaethau, dim ond newydd ddechrau y mae'r gwaith caled! Mae angen llawer mwy o waith i ddeall y genynnau sydd mewn gwirionedd yn rhan o'r prosesau hyn ochr yn ochr â sut mae amrywiadau yn y genynnau hyn yn newid y system imiwnedd a'r broses llidiol.
Diweddarwyd: 24/09/2019