Ressource

Die Genetik der rheumatoiden Arthritis

RA wird durch eine Kombination genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht. Bisher haben Forscher über 100 genetische Veränderungen gefunden, die bei Patienten mit RA häufiger auftreten.  

Drucken

Einführung

Es wird angenommen, dass sich rheumatoide Arthritis (RA) als Folge von Wechselwirkungen zwischen vererbten (genetischen) Faktoren und Umweltfaktoren (Dinge, denen wir in der Umwelt ausgesetzt sind, wie z. B. Zigarettenrauchen) entwickelt.

Dank der jüngsten technologischen Fortschritte ist es möglich, die genetischen Faktoren, die mit RA in Zusammenhang stehen, im Detail zu untersuchen. Bisher haben Forscher über 100 genetische Veränderungen gefunden, die bei Patienten mit RA häufiger auftreten. Die Fortschritte auf diesem Gebiet erforderten erhebliche Investitionen von Patienten, ihren Familien, Ärzten, Forschern und ihren Förderinstitutionen.

Obwohl es einige aufregende Entwicklungen bei der Behandlung von RA gegeben hat, ist klar, dass einige dieser Medikamente bei manchen Patienten besser wirken als bei anderen. Es besteht die Hoffnung, dass uns die Erforschung der Genetik der RA in Zukunft wichtige Informationen über die Medikamente liefern könnte, auf die eine Person wahrscheinlich anspricht.

In den folgenden Abschnitten werden die bisherigen Fortschritte in der Genforschung und RA sowie die potenziellen Vorteile dieser Arbeit auf längere Sicht dargelegt.

Beweise für die Rolle von Genen bei rheumatoider Arthritis: Familienstudien

Vereinzelte Berichte über RA, die mehrere Generationen in Familien betrafen und alle zu Beginn des 20. Jahrhunderts veröffentlicht wurden, führten in den 50er, 60er und 70er Jahren zu weiteren Studien. Dabei wurde die Anzahl der RA-Fälle bei Verwandten von Patienten mit der Erkrankung mit der Anzahl der Fälle bei Verwandten von Patienten ohne Erkrankung oder mit der Anzahl der Fälle in der Allgemeinbevölkerung verglichen. Diese Studien bestätigten, dass Verwandte von Personen mit RA im Vergleich zu anderen Verwandten oder der Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko hatten, selbst an der Krankheit zu erkranken. Die Schätzungen zum Ausmaß dieses Risikos schwankten zwischen den Studien recht stark, was auf die unterschiedlichen verwendeten Methoden zurückzuführen ist. Die jüngste in Schweden durchgeführte Studie zu diesem Thema ergab, dass Verwandte ersten Grades von Patienten mit RA (Eltern, Geschwister oder Kinder) etwa dreimal häufiger an RA erkranken als Verwandte ersten Grades von Menschen aus dem öffentlichen Raum Bevölkerung.

Zwillingsstudien

Studien an Zwillingen lieferten weitere Beweise dafür, dass Gene zum RA-Risiko beitragen. Eineiige Zwillinge (Zwillinge, die 100 % ihrer Gene gemeinsam haben) hatten ein höheres Risiko, beide an RA zu leiden, als nicht eineiige Zwillinge (Zwillinge, die 50 % ihrer Gene gemeinsam haben). In einer Studie mit Zwillingen im Vereinigten Königreich hatten 15 % der eineiigen Zwillinge in der Studie beide Zwillinge RA, verglichen mit 4 % der nicht eineiigen Zwillinge.

Wie stark ist das Risiko, an rheumatoider Arthritis zu erkranken, genetisch bedingt?

Obwohl die oben skizzierte Arbeit eindeutig die Rolle der Gene bei der Bestimmung des RA-Risikos unterstützt, ist es auch klar, dass sie nicht die gesamte Anfälligkeit eines Individuums für die Krankheit erklären. Bei vielen Patienten ist die Krankheit in der Familienanamnese möglicherweise nicht bekannt, und in Familien, in denen mehr als eine Person betroffen ist, wird die RA nicht eindeutig von einer Generation zur nächsten übertragen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Gene, die Umwelt und die Interaktion zwischen beiden bestimmen können, wer an RA erkrankt. Die Erblichkeit einer Krankheit ist eine Schätzung des Ausmaßes, in dem Gene das Krankheitsrisiko in einer Population erklären, und die „Krankheitserblichkeit“ für RA kann anhand der Daten aus Zwillingsstudien berechnet werden. Schätzungen zur Heritabilität von RA liegen in in Nordeuropa durchgeführten Studien zwischen 53 % und 68 %, was darauf hindeutet, dass genetische Faktoren für mehr als die Hälfte der Krankheitsanfälligkeit in diesen Populationen verantwortlich sind.

Welche Gene sind für die Erhöhung des Risikos einer rheumatoiden Arthritis verantwortlich?

Viele Gene sind daran beteiligt, dass die Wahrscheinlichkeit, dass Menschen an RA erkranken, steigt. Jedes Gen trägt einen kleinen Teil zum Gesamtrisiko der Erkrankung bei. Die beteiligten Gene scheinen zwischen Individuen und zwischen Populationen in verschiedenen Teilen der Welt zu variieren. Bisher wurden die meisten Arbeiten mit der Untersuchung der genetischen Marker im Zusammenhang mit RA bei Menschen europäischer Abstammung durchgeführt.

Es ist schwierig, Gene zu finden, die das Risiko, an RA zu erkranken, erhöhen könnten, wenn sie nur einen geringen Einfluss auf dieses Risiko haben, aber es wurden große Fortschritte erzielt. Möglich wurde dies durch zwei wichtige Entwicklungen. Das erste sind die Fortschritte in der Technologie, die es möglich gemacht haben, einen großen Teil des Genoms (das gesamte genetische Material eines Individuums) relativ schnell und kostengünstig an einer großen Anzahl von Individuen zu testen. Der zweite Grund ist die große Anzahl von Patienten- und gesunden Kontrollproben, die von Patienten gespendet und von Forschern gesammelt wurden, die in verschiedenen Teilen der Welt zusammenarbeiten.

Die wichtigste Methode zur Identifizierung von Genen, die mit der Entwicklung von RA in Zusammenhang stehen, bestand darin, die Unterschiede in den genetischen Markern zwischen vielen Tausend Menschen mit und ohne RA zu untersuchen. Wenn es einen größeren Unterschied im Anteil der Menschen mit und ohne RA gibt, die die genetischen Marker aufweisen, als man erwarten würde, spricht man von einer Assoziation dieser Marker mit RA. Die größte genetische Studie in diesem Bereich hat 101 genetische Bereiche identifiziert, die mit RA assoziiert sind.  

Viele der mit RA assoziierten genetischen Bereiche liegen in der Nähe von Genen, die an der Funktion des körpereigenen Immunsystems beteiligt sind, das für die Entzündung bei RA verantwortlich ist. Sie heben daher Teile des Immunsystems hervor, die von einer gezielten Behandlung profitieren könnten, um die Symptome und Anzeichen von RA zu reduzieren. Interessanterweise gehen viele der mit RA assoziierten genetischen Bereiche auch mit anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), Zöliakie und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) einher.

Eine der Haupteinschränkungen dieser Studien besteht darin, dass sie nur genetische Marker finden, die mit der Entstehung von RA in Zusammenhang stehen, und nicht die genauen Gene identifizieren, die sie verursachen. Es gibt jedoch zwei Gene, die bekanntermaßen an der Entstehung von RA beteiligt sind:

Das HLA-DRB1-Gen: Dieses Gen ist der stärkste bekannte genetische Risikofaktor für die Entwicklung von RA. Es gibt viele verschiedene Varianten dieses Gens und einige sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von RA verbunden. Es gibt auch Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen bestimmten Varianten des Gens und Umweltfaktoren, da das Risiko, an RA zu erkranken, besonders bei Rauchern und Personen erhöht ist, die auch bestimmte Hochrisiko-HLA-DRB1-Varianten haben.

Das Protein-Tyrosin-Phosphatase-22-Gen (PTPN22): Es ist noch nicht genau geklärt, wie dieses Gen für eine Autoimmunerkrankung prädisponiert, es ist jedoch bekannt, dass es mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von RA verbunden ist.

Man kann davon ausgehen, dass beide Gene beteiligt sind, da die genetischen Varianten, die mit RA assoziiert sind, im Gen selbst lokalisiert sind und dessen Funktion verändern. In vielen Fällen liegen die mit RA verbundenen genetischen Varianten jedoch zwischen Genen. Sie wirken, indem sie die Menge des Genprodukts kontrollieren, aber eine einzelne genetische Veränderung kann mehr als ein Gen und/oder Gene in einiger Entfernung steuern. Derzeit wird viel daran gearbeitet, alle beteiligten Gene zu bestätigen.

Autoantikörper und Gene 

Zu den Blutuntersuchungen, die üblicherweise bei Menschen mit Verdacht auf RA durchgeführt werden, gehören Tests, um zu überprüfen, ob die Person Antikörper (vom körpereigenen Immunsystem gebildete Proteine) trägt, die mit RA assoziiert sind und als „Rheumafaktor“ und „antizyklisches citrulliniertes Peptid“ (Anti-CCP) bezeichnet werden. Studien weisen darauf hin, dass die mit RA verbundenen genetischen Risikofaktoren zwischen Personen mit und ohne Anti-CCP-Antikörper unterschiedlich sind. In einer kürzlich durchgeführten Studie hatte etwa die Hälfte der genetischen Risikofaktoren für RA einen deutlich stärkeren Zusammenhang mit einer Anti-CCP-positiven Erkrankung.

Wie viele genetische Ursachen für RA haben wir identifiziert?

Trotz des Erfolgs von Studien bei der Suche nach genetischen Markern, die mit RA in Zusammenhang stehen, ist etwa die Hälfte der genetischen Ursachen von RA nach wie vor unbekannt. Bis zur Aufklärung der genauen genetischen Ursachen der RA ist es also noch ein weiter Weg, obwohl die ständige Weiterentwicklung der Technologie zur Analyse des genetischen Materials große Hoffnung gibt, das „fehlende“ genetische Risiko in Zukunft zu identifizieren. Es ist wahrscheinlich, dass Tausende von Genen zu einem sehr geringen erhöhten Risiko beitragen können und dass Patienten unterschiedliche Kombinationen haben, um ihr genetisches Risiko zu erklären.

Können genetische Marker verwendet werden, um vorherzusagen, wer auf Medikamente anspricht?

Es sind aufregende Zeiten in der Behandlung von RA, da derzeit eine Reihe verschiedener Arten von Medikamenten zur Behandlung der Erkrankung verfügbar sind. Die jüngste explosionsartige Zunahme der Zahl „biologischer“ und zielgerichteter Therapien zur Behandlung von RA, die alle über leicht unterschiedliche Mechanismen wirken, hat es wichtig gemacht, Möglichkeiten zu entwickeln, um vorherzusagen, welche Personen von welchem Medikament profitieren werden. Dies würde es uns ermöglichen, die Behandlung individuell auf jede Person abzustimmen.

Es wurden mehrere große Studien durchgeführt, die sich auf biologische „Anti-TNF“-Medikamente konzentrierten, um genetische Marker zu finden, die vorhersagen können, ob diese Medikamente bei Patienten mit RA wahrscheinlich gut wirken. In einer Studie wurde nach genetischen Markern gesucht, die mit einer Verringerung der Krankheitsaktivität bei 2.706 RA-Patienten verbunden sind, die eines von drei Anti-TNF-Medikamenten (Etanercept, Infliximab oder Adalimumab) erhielten. Die Forscher fanden heraus, dass ein Marker mit einer Verringerung der Krankheitsaktivität bei Personen, die Etanercept erhielten, verbunden war. In einer anderen Studie wurde auch festgestellt, dass die HLA-DRB1-Genvarianten, die das RA-Risiko erhöhen, ein besseres Ansprechen auf diese Behandlungen vorhersagen. In diesem wichtigen Bereich ist noch viel mehr Arbeit nötig; Bevor wir jedoch genetische Informationen als Leitfaden für Behandlungsentscheidungen nutzen können.

Können genetische Marker verwendet werden, um vorherzusagen, wie schwer die rheumatoide Arthritis einer Person sein wird?

Eine Möglichkeit, den Schweregrad der RA einer Person zu beurteilen, besteht darin, zu untersuchen, wie viel Schaden auf Röntgenaufnahmen der Hände und Füße zu erkennen ist. Eine kürzlich durchgeführte Röntgenstudie an 325 Isländern mit rheumatoider Arthritis zeigte, dass die Gene einer Person sehr wichtig sind, um zu bestimmen, wie viel Schaden sie erlitten haben, aber Studien, die sich mit diesem Thema befassen, stecken noch in den Kinderschuhen. Denn um nach genetischen Markern zu suchen, die diesen Schaden vorhersagen, benötigt man genetische Informationen über große Gruppen von Menschen und diese müssten im Laufe der Zeit auch regelmäßig geröntgt werden. Obwohl solche Patientengruppen relativ selten sind, konnten Forscher einige Erfolge bei der Identifizierung genetischer Marker erzielen, die mit auf Röntgenbildern sichtbaren Schäden verbunden sind. Wie bei den genetischen Markern, die mit dem Ansprechen auf die Behandlung in Zusammenhang stehen, ist in diesem wichtigen Bereich noch viel mehr Arbeit erforderlich.  

Warum ist es wichtig, die Gene zu identifizieren, die an RA beteiligt sind?

Es gibt eine Reihe von Gründen, warum es wichtig ist, die einzelnen Gene zu identifizieren, die an der RA-Entwicklung, dem RA-Schweregrad und den Reaktionen auf RA-Behandlungen beteiligt sind. Diese beinhalten:

Identifizierung neuer Angriffspunkte für die Behandlung: Durch die Entdeckung der Gene, die an RA beteiligt sind, können Forscher möglicherweise neue Medikamente entwickeln, die auf Proteine abzielen, die von diesen Genen produziert werden. Diese können bei der Behandlung von RA sehr wirksam sein.

Vorhersage, wer an RA erkranken wird: Derzeit wird viel geforscht, um Möglichkeiten zu entwickeln, genetische und umweltbedingte Risikofaktoren für die Entwicklung von RA zu kombinieren und so das lebenslange Risiko einer Person, an dieser Krankheit zu erkranken, abzuschätzen. Wichtig sind Informationen, die Personen identifizieren können, bei denen ein sehr hohes Risiko besteht, an RA zu erkranken. Es könnte Forschern ermöglichen, nach Wegen zu suchen, um das Auftreten der Krankheit bei Menschen zu verhindern, die ein deutlich erhöhtes Risiko haben, daran zu erkranken. Beispiele dafür, wie RA verhindert werden könnte, sind: (1) Änderungen des Lebensstils wie das Aufhören mit dem Rauchen (Raucher entwickeln häufiger RA), aber das Wissen über das genetische Risiko kann zu einer höheren Wahrscheinlichkeit von Verhaltensänderungen wie Rauchen führen oder (2) medikamentöse Behandlungen (obwohl weitere Forschung in klinischen Studien erforderlich wäre, um die besten Behandlungen zu ermitteln).

Vorhersage, wie schwer die RA einer Person wahrscheinlich sein wird: Wie bei genetischen Markern, die mit der Entwicklung einer RA in Zusammenhang stehen, könnten alle genetischen Marker, die mit einer schweren RA assoziiert sind, dazu verwendet werden, das Risiko einer Person vorherzusagen, eine schwere RA zu entwickeln, wenn sie zum ersten Mal an Arthritis erkrankt Symptome. Dies würde es ermöglichen, die Intensität der Behandlung der Patienten bereits im Frühstadium ihrer Erkrankung individuell anzupassen.

Um vorherzusagen, welche Behandlung jemand mit RA auf die große Vielfalt der zur Behandlung von RA verfügbaren Medikamente ansprechen wird, ist es wichtig, Instrumente zu entwickeln, um zu ermitteln, welche Medikamente bei welchen Personen wirken. Dadurch wird verhindert, dass jemand unnötigerweise mit einem Medikament behandelt wird, das bei ihm wahrscheinlich nicht wirkt. Wir hoffen, dass Gene in Zukunft auf diese Weise genutzt werden könnten.

Zusammenfassung

Obwohl es erhebliche Anstrengungen erforderte, die genetischen Marker zu identifizieren, die an der RA-Entwicklung, dem RA-Schweregrad und den Reaktionen auf Medikamente beteiligt sind, hat die harte Arbeit gerade erst begonnen! Es bedarf noch viel weiterer Arbeit, um die Gene zu verstehen, die tatsächlich an diesen Prozessen beteiligt sind, und um zu verstehen, wie Variationen dieser Gene das Immunsystem und den Entzündungsprozess verändern.

Aktualisiert: 24.09.2019