Die Genetik der rheumatoiden Arthritis
Rheumatoide Arthritis (RA) wird durch ein Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Faktoren verursacht. Bislang haben Forscher über 100 genetische Veränderungen identifiziert, die bei RA-Patienten häufiger auftreten.
Einführung
Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) geht man davon aus, dass sie durch das Zusammenwirken von ererbten (genetischen) Faktoren und Umweltfaktoren (Dingen, denen wir in unserer Umwelt ausgesetzt sind, wie zum Beispiel Zigarettenrauchen) entsteht.
Jüngste technologische Fortschritte ermöglichen die detaillierte Untersuchung der mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten genetischen Faktoren. Bislang haben Forscher über 100 genetische Veränderungen identifiziert, die bei RA-Patienten häufiger auftreten. Diese Fortschritte erforderten erhebliche Investitionen von Patienten, ihren Familien, Ärzten, Forschern und den jeweiligen Förderinstitutionen.
Obwohl es in der Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) einige vielversprechende Fortschritte gegeben hat, ist klar, dass manche Medikamente bei manchen Patienten besser wirken als bei anderen. Es besteht die Hoffnung, dass die Genetikforschung bei RA zukünftig wichtige Erkenntnisse darüber liefern wird, auf welche Medikamente ein Patient voraussichtlich ansprechen wird.
Die folgenden Absätze beschreiben die bisherigen Fortschritte in der Genforschung und der RA sowie die potenziellen Vorteile dieser Arbeit auf längerfristiger Ebene.
Hinweise auf die Rolle von Genen bei rheumatoider Arthritis: Familienstudien
Vereinzelt veröffentlichte Berichte über Fälle von rheumatoider Arthritis (RA), die mehrere Generationen in Familien betrafen, gaben Anfang des 20. Jahrhunderts Anlass zu weiteren Studien in den 1950er, 1960er und 1970er Jahren. Diese verglichen die Anzahl der RA-Fälle bei Verwandten von Patienten mit der Anzahl der Fälle bei Verwandten von Patienten ohne RA oder mit der Anzahl der Fälle in der Allgemeinbevölkerung. Die Studien bestätigten, dass Verwandte von RA-Patienten im Vergleich zu anderen Verwandten oder der Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko haben, selbst an RA zu erkranken. Die Schätzungen dieses Risikos variierten zwischen den Studien erheblich, was die unterschiedlichen angewandten Methoden widerspiegelt. Die jüngste Studie zu diesem Thema, die in Schweden durchgeführt wurde, ergab, dass Verwandte ersten Grades von RA-Patienten (Eltern, Geschwister oder Kinder) ein etwa dreimal höheres Risiko haben, an RA zu erkranken, als Verwandte ersten Grades aus der Allgemeinbevölkerung.
Zwillingsstudien
Studien an Zwillingen lieferten weitere Belege dafür, dass Gene zum Risiko für rheumatoide Arthritis (RA) beitragen. Eineiige Zwillinge (Zwillinge, die 100 % ihrer Gene teilen) hatten ein höheres Risiko, beide an RA zu erkranken, als zweieiige Zwillinge (Zwillinge, die 50 % ihrer Gene teilen). In einer Zwillingsstudie in Großbritannien litten bei 15 % der eineiigen Zwillinge beide an RA, verglichen mit 4 % der zweieiigen Zwillinge.
Wie hoch ist der Anteil der genetisch bedingten Faktoren, die das Risiko, an rheumatoider Arthritis zu erkranken, bestimmen?
Obwohl die oben beschriebenen Arbeiten die Rolle von Genen bei der Bestimmung des RA-Risikos eindeutig belegen, ist ebenso klar, dass sie nicht die gesamte individuelle Krankheitsanfälligkeit erklären. Viele Patienten haben keine familiäre Vorbelastung, und in Familien mit mehreren Betroffenen wird RA nicht eindeutig von einer Generation zur nächsten vererbt. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Gene, Umweltfaktoren und deren Wechselwirkung darüber entscheiden, wer an RA erkrankt. Die Erblichkeit einer Krankheit schätzt, inwieweit Gene das Krankheitsrisiko in einer Population erklären. Die Erblichkeit von RA lässt sich anhand von Daten aus Zwillingsstudien berechnen. Schätzungen der Erblichkeit für RA in Studien in Nordeuropa liegen zwischen 53 % und 68 %, was darauf hindeutet, dass genetische Faktoren mehr als die Hälfte der Krankheitsanfälligkeit in diesen Populationen erklären.
Welche Gene sind für das erhöhte Risiko einer rheumatoiden Arthritis verantwortlich?
Viele Gene beeinflussen das Risiko, an rheumatoider Arthritis (RA) zu erkranken. Jedes Gen trägt nur geringfügig zum Gesamtrisiko bei. Die beteiligten Gene variieren offenbar zwischen Individuen und Bevölkerungsgruppen in verschiedenen Teilen der Welt. Bisher konzentrierte sich die Forschung hauptsächlich auf die genetischen Marker, die mit RA bei Menschen europäischer Abstammung assoziiert sind.
Die Identifizierung von Genen, die das Risiko für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA) möglicherweise erhöhen, selbst wenn sie nur einen geringen Einfluss auf dieses Risiko haben, ist schwierig, doch wurden bereits große Fortschritte erzielt. Dies wurde durch zwei wichtige Entwicklungen ermöglicht. Zum einen durch technologische Fortschritte, die es erlauben, einen großen Teil des Genoms (das gesamte genetische Material eines Individuums) relativ schnell und kostengünstig bei einer großen Anzahl von Personen zu untersuchen. Zum anderen durch die große Anzahl von Patienten- und gesunden Kontrollproben, die von Patienten gespendet und von Forschern in verschiedenen Teilen der Welt gesammelt wurden.
Die wichtigste Methode zur Identifizierung von Genen, die mit der Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA) in Zusammenhang stehen, besteht darin, Unterschiede in genetischen Markern zwischen Tausenden von Menschen mit und ohne RA zu untersuchen. Wenn der Anteil der Menschen mit und ohne RA, die diese genetischen Marker aufweisen, stärker variiert als erwartet, spricht man von einer Assoziation dieser Marker mit RA. Die größte genetische Studie auf diesem Gebiet identifizierte 101 genetische Bereiche, die mit RA assoziiert sind.
Viele der mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten Genregionen liegen in der Nähe von Genen, die an der Funktion des Immunsystems beteiligt sind, welches die Entzündung bei RA auslöst. Sie weisen daher auf Bereiche des Immunsystems hin, die von einer gezielten Behandlung profitieren könnten, um die Symptome und Anzeichen von RA zu lindern. Interessanterweise sind viele der mit RA assoziierten Genregionen auch mit anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), Zöliakie und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) verbunden.
Eine der Hauptbeschränkungen dieser Studien besteht darin, dass sie lediglich genetische Marker finden, die mit der Entwicklung von RA in Zusammenhang stehen, und nicht die genauen Gene identifizieren, die die Erkrankung verursachen. Es sind jedoch zwei Gene bekannt, die an der Entwicklung von RA beteiligt sind:
- Das HLA-DRB1-Gen: Dieses Gen ist der stärkste bekannte genetische Risikofaktor für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA). Es existieren zahlreiche Varianten dieses Gens, von denen einige mit einem erhöhten RA-Risiko einhergehen. Es gibt zudem Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen bestimmten Genvarianten und Umweltfaktoren, da das RA-Risiko insbesondere bei Rauchern mit bestimmten Hochrisiko-HLA-DRB1-Varianten erhöht ist.
- Das Protein-Tyrosin-Phosphatase-22-Gen (PTPN22): Es ist noch nicht genau geklärt, wie dieses Gen eine Prädisposition für Autoimmunerkrankungen bedingt, aber es ist bekannt, dass es mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer RA in Verbindung steht.
Man kann mit ziemlicher Sicherheit davon ausgehen, dass beide Gene beteiligt sind, da die mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten genetischen Varianten im Gen selbst lokalisiert sind und dessen Funktion verändern. In vielen Fällen liegen die mit RA assoziierten genetischen Varianten jedoch zwischen verschiedenen Genen. Sie wirken, indem sie die Menge des Genprodukts regulieren, wobei eine einzelne genetische Veränderung mehrere Gene und/oder auch weiter entfernte Gene beeinflussen kann. Derzeit wird intensiv daran geforscht, alle beteiligten Gene zu identifizieren.
Autoantikörper und Gene
Blutuntersuchungen, die häufig bei Personen mit Verdacht auf rheumatoide Arthritis (RA) durchgeführt werden, umfassen Tests auf Antikörper (Proteine des körpereigenen Immunsystems), die mit RA assoziiert sind, sogenannte „Rheumafaktor“ und „Anti-CCP-Antikörper“. Studien zeigen, dass sich die genetischen Risikofaktoren für RA bei Personen mit und ohne Anti-CCP-Antikörper unterscheiden. In einer aktuellen Studie wiesen etwa die Hälfte der genetischen Risikofaktoren für RA einen signifikant stärkeren Zusammenhang mit einer Anti-CCP-positiven Erkrankung auf.
Wie viel der genetischen Ursache von RA konnten wir bisher identifizieren?
Trotz der Erfolge von Studien zur Identifizierung genetischer Marker im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis (RA) ist etwa die Hälfte der genetischen Ursachen von RA weiterhin unbekannt. Es ist daher noch ein langer Weg, bis die genauen genetischen Ursachen von RA aufgeklärt sind. Die ständigen Verbesserungen der Technologien zur Analyse genetischen Materials geben jedoch Anlass zur Hoffnung, dass die bisher fehlenden genetischen Risikofaktoren in Zukunft identifiziert werden können. Wahrscheinlich tragen Tausende von Genen zu einem geringfügig erhöhten Risiko bei, und die genetischen Risikofaktoren der Patienten unterscheiden sich in ihren Kombinationen.
Können genetische Marker genutzt werden, um vorherzusagen, wer auf Medikamente ansprechen wird?
Die Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) befindet sich in einer spannenden Phase, da mittlerweile zahlreiche Medikamente zur Verfügung stehen. Die jüngste rasante Zunahme an Biologika und zielgerichteten Therapien, die alle über leicht unterschiedliche Mechanismen wirken, macht es wichtig, Methoden zu entwickeln, um vorherzusagen, welche Medikamente für welche Patienten am besten geeignet sind. Dies würde eine individuell angepasste Behandlung ermöglichen.
Mehrere große Studien konzentrierten sich auf „Anti-TNF“-Biologika, um genetische Marker zu finden, die vorhersagen können, ob diese Medikamente bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wirksam sind. Eine Studie untersuchte genetische Marker, die mit einer Reduktion der Krankheitsaktivität bei 2.706 RA-Patienten assoziiert sind, die eines von drei Anti-TNF-Medikamenten (Etanercept, Infliximab oder Adalimumab) erhielten. Die Forscher fanden heraus, dass ein Marker mit einer Reduktion der Krankheitsaktivität bei Patienten unter Etanercept-Therapie assoziiert war. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass HLA-DRB1-Genvarianten, die das RA-Risiko erhöhen, ebenfalls ein besseres Ansprechen auf diese Behandlungen vorhersagen. Es bedarf jedoch weiterer Forschung in diesem wichtigen Bereich, bevor genetische Informationen zur Steuerung von Therapieentscheidungen genutzt werden können.
Können genetische Marker genutzt werden, um vorherzusagen, wie schwerwiegend eine rheumatoide Arthritis verlaufen wird?
Eine Möglichkeit, den Schweregrad einer rheumatoiden Arthritis (RA) zu beurteilen, besteht darin, das Ausmaß der Schäden auf Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen zu untersuchen. Eine aktuelle Studie mit 325 isländischen RA-Patienten, die Röntgenaufnahmen nutzte, zeigte, dass die Gene einer Person eine wichtige Rolle für das Ausmaß der Schäden spielen. Allerdings stecken Studien zu diesem Thema noch in den Anfängen. Um genetische Marker zu finden, die diese Schäden vorhersagen, benötigt man genetische Informationen großer Personengruppen, die zudem regelmäßig über einen längeren Zeitraum geröntgt wurden. Obwohl solche Patientengruppen relativ selten sind, konnten Forscher bereits einige genetische Marker identifizieren, die mit röntgenologisch sichtbaren Schäden in Zusammenhang stehen. Wie auch bei den genetischen Markern, die mit dem Therapieerfolg assoziiert sind, ist in diesem wichtigen Bereich noch viel Forschung nötig.
Warum ist es wichtig, die an RA beteiligten Gene zu identifizieren?
Es gibt eine Reihe von Gründen, warum es wichtig ist, die einzelnen Gene zu identifizieren, die an der Entstehung, dem Schweregrad und dem Ansprechen auf RA-Behandlungen beteiligt sind. Dazu gehören:
- Identifizierung neuer Angriffspunkte für die Behandlung: Durch die Suche nach den Genen, die an RA beteiligt sind, könnten Forscher neue Medikamente entwickeln, die auf Proteine abzielen, die von diesen Genen produziert werden; diese könnten bei der Behandlung von RA sehr wirksam sein.
- Die Vorhersage, wer an rheumatoider Arthritis (RA) erkranken wird: Zahlreiche Forschungsarbeiten arbeiten daran, genetische und umweltbedingte Risikofaktoren für die Entwicklung von RA zu kombinieren, um das Lebenszeitrisiko einer Person für diese Erkrankung abzuschätzen. Informationen, die Personen mit einem sehr hohen RA-Risiko identifizieren können, sind wichtig. Sie könnten es Forschern ermöglichen, Wege zur Prävention der Erkrankung bei Menschen mit einem deutlich erhöhten Risiko zu finden. Beispiele für mögliche Präventionsmaßnahmen sind: (1) Lebensstiländerungen wie die Raucherentwöhnung (Raucher haben ein höheres Risiko, an RA zu erkranken; die Kenntnis des genetischen Risikos kann die Wahrscheinlichkeit einer Verhaltensänderung, wie z. B. des Rauchens, erhöhen); (2) medikamentöse Therapien (wobei weitere klinische Studien erforderlich sind, um die besten Behandlungsmethoden zu ermitteln).
- Die Vorhersage des Schweregrads einer rheumatoiden Arthritis (RA): Ähnlich wie bei genetischen Markern, die mit der Entstehung von RA in Verbindung stehen, könnten genetische Marker, die mit schwerer RA assoziiert sind, genutzt werden, um das Risiko einer Person für die Entwicklung einer schweren RA bei ersten Arthritissymptomen vorherzusagen. Dies würde es ermöglichen, die Intensität der Behandlung frühzeitig im Krankheitsverlauf individuell anzupassen.
- Die Vorhersage, welche der zahlreichen verfügbaren Medikamente bei rheumatoider Arthritis (RA) wirken wird, macht es wichtig, Instrumente zu entwickeln, die helfen, das passende Medikament für jeden Patienten zu finden. So lässt sich vermeiden, dass Patienten unnötigerweise mit Medikamenten behandelt werden, die ihnen wahrscheinlich nicht helfen. Wir hoffen, dass in Zukunft Gene auf diese Weise eingesetzt werden können.
Zusammenfassung
Obwohl die Identifizierung der genetischen Marker, die an der Entstehung und dem Schweregrad von RA sowie am Ansprechen auf Medikamente beteiligt sind, bereits erhebliche Anstrengungen erfordert hat, steht die eigentliche Arbeit erst am Anfang! Es bedarf weiterer Forschung, um die tatsächlich an diesen Prozessen beteiligten Gene sowie die Auswirkungen von Variationen dieser Gene auf das Immunsystem und den Entzündungsprozess zu verstehen.
Aktualisiert: 24.09.2019