Was ist die Ursache von rheumatoider Arthritis? Nichtgenetische Faktoren

Einführung 

Es lässt sich selten sagen, warum eine bestimmte Person an rheumatoider Arthritis (RA) erkrankt ist, aber im Allgemeinen fügen sich die Puzzleteile zusammen. 

Es ist klar, dass die Tendenz besteht, dass RA in Familien auftritt. Wenn ein Familienmitglied an RA leidet, erhöht sich das Risiko, an RA zu erkranken, um das Drei- bis Neunfache. Wenn ein Mitglied eines eineiigen Zwillingspaares an RA leidet, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das andere Mitglied an RA erkrankt, 15 %. Dies ist wesentlich höher als das Risiko in der Allgemeinbevölkerung, das etwa 0,8 % beträgt. Da eineiige Zwillinge identische Gene haben, deutet dieser hohe Grad der sogenannten „Konkordanz“ auf einen großen genetischen Beitrag zur Ursache der RA hin. In Zwillingsstudien wurde geschätzt, dass die genetischen Faktoren 50 bis 60 % des Risikos für die Entwicklung von RA bestimmen. Die Tatsache, dass die Übereinstimmung nicht 100 % beträgt, bedeutet, dass auch andere nicht genetische oder „umweltbedingte“ Faktoren eine Rolle spielen. Wir verwenden den Begriff „Umwelt“ etwas weiter, als es in der Alltagssprache üblich ist. Wir beziehen uns auf die Umgebung, in der die Gene Einfluss haben, und können daher beispielsweise psychischen Stress, andere medizinische Erkrankungen und Faktoren in der äußeren Umgebung wie Umweltverschmutzung einbeziehen.  

Es gibt kein einzelnes Gen, das die Ursache für RA ist. In den letzten 10 Jahren gab es große Fortschritte beim Verständnis der genetischen Faktoren, die für RA prädisponieren. Viele davon stammen aus Scans des gesamten Genoms großer Kohorten von Menschen mit RA. Mittlerweile wurden mehr als 100 Gene identifiziert, und derzeit wird daran gearbeitet, genau herauszufinden, was diese Gene tun und wie sie miteinander und mit Umweltfaktoren interagieren. Ebenso gibt es keinen einzelnen Umweltfaktor, der allein ausreicht, um RA zu verursachen. Wir können uns RA wie eine Pflanze vorstellen. Erstens braucht es den Boden, in dem es wachsen kann. Der Boden ist mit genetischen Faktoren gleichzusetzen. Dann sind da noch die Samen, die in den Boden gepflanzt werden müssen. Die Samen sind den nicht genetischen Risikofaktoren gleichgestellt. Je reicher der Boden ist (dh je mehr mit RA assoziierte Gene ein Mensch hat), desto weniger Samen benötigt eine Pflanze zum Wachstum. Daher ist es wahrscheinlich, dass in Familien mit mehreren RA-Fällen viele der Gene vorhanden sind, die mit RA assoziiert sind, sodass umweltbedingte Risikofaktoren eine geringere Rolle bei der Auslösung der Krankheit spielen als bei sogenannten „sporadischen“ RA-Fällen. Da außerdem genetische Faktoren von Geburt an vorhanden sind, während Umweltfaktoren das ganze Leben lang auftreten, ist es bei Menschen, die früh im Leben an RA erkranken, wahrscheinlicher, dass sie eine höhere Anzahl genetischer Risikofaktoren haben als bei Menschen, die später im Leben an RA erkranken.  

Der Verlauf der rheumatoiden Arthritis 

Die Entwicklung einer RA verläuft in mehreren Phasen. Erstens gibt es genetische Risikofaktoren, die als Suszeptibilitätsgene bezeichnet werden. Zweitens gibt es Umweltrisikofaktoren für RA. Man kann davon ausgehen, dass nur diese Faktoren wirklich zur Ursache der RA beitragen. In der nächsten Phase können verschiedene Anomalien in verschiedenen Teilen des Körpers auftreten, beispielsweise in der Gelenkinnenhaut, im Darm und in den Lymphknoten. Bei vielen Menschen, die beispielsweise nach einer Virusinfektion eine Gelenkentzündung entwickeln, geht es innerhalb weniger Wochen besser. Bei anderen Menschen bleibt die Arthritis bestehen und entwickelt sich zu RA. Bevor sich eine klinische RA entwickelt, gibt es oft eine Phase mit Symptomen im Zusammenhang mit einer entzündlichen Arthritis. Nach Beginn der klinischen RA gibt es eine chronische Phase. In diesem Stadium können genetische oder umweltbedingte Faktoren (einschließlich der Behandlung) die Schwere der Erkrankung beeinflussen. Es ist sehr wichtig zu unterscheiden, in welcher Phase ein bestimmtes Gen oder ein bestimmter Umweltfaktor eine Rolle spielt. Nur dann können wir wissen, was das wahrscheinliche Ergebnis wäre, wenn dieser bestimmte Faktor entfernt oder geändert würde. Wenn beispielsweise der Verzehr von Pflaumen ein Risikofaktor für die Entwicklung von RA wäre (soweit wir wissen, ist dies nicht der Fall!), aber keinen Einfluss auf die Schwere der Krankheit hätte, sobald sich RA entwickelt hat, wäre es sinnlos, Menschen darüber zu informieren musste RA aufhören, Pflaumen zu essen. Es könnte jedoch sinnvoll sein, dem nicht betroffenen Mitglied eines eineiigen Zwillingspaares zu raten, mit dem Verzehr von Pflaumen aufzuhören, um die Entwicklung von RA zu verhindern.  

Um Risikofaktoren für die Entwicklung von RA zu finden, müssen wir Menschen so nah wie möglich am Auftreten ihrer Symptome untersuchen. Wenn wir diese Menschen weiterhin untersuchen, während sich ihre Arthritis bessert oder fortschreitet, können wir mehr über die genetischen und umweltbedingten Einflüsse auf den Verlauf der RA erfahren.  

Hinweise aus Geschichte und Geographie 

Eine Untersuchung der Geschichte und Geographie der RA liefert einige interessante Hinweise auf die Ursache der Krankheit. In Europa gibt es vor 1800 keine eindeutigen Beschreibungen von RA. Es ist überraschend, dass die typischen Handdeformitäten, die sich oft nach vielen Jahren der Krankheit entwickeln, insbesondere wenn sie unbehandelt sind, nicht in medizinischer oder gewöhnlicher Literatur, Gemälden oder Skelettresten auftauchen . Dies deutet darauf hin, dass RA möglicherweise eine „moderne Krankheit“ ist. Im Gegensatz dazu wurden in Nordamerika mehrere tausend Jahre alte Skelette gefunden, die Hinweise auf RA aufweisen. Bis heute ist die Häufigkeit von RA bei den amerikanischen Ureinwohnern am höchsten. Dies deutet darauf hin, dass RA möglicherweise aus der „Neuen Welt“ stammt und in die „Alte Welt“ transportiert wurde. Der erste Kandidat, der mir in den Sinn kommt, ist eine Infektion. Allerdings dürfen wir nicht vergessen, dass auch andere Güter wie Tabak und Kartoffeln von der Neuen Welt in die Alte transportiert wurden.  

Das Vorkommen von RA ist nicht überall auf der Welt gleich. RA ist in weniger entwickelten und ländlichen Teilen der Welt selten. Eine große Studie in Nigeria konnte keinen einzigen Fall finden. RA ist auch im ländlichen China und Indonesien selten. Ein interessantes Studienpaar aus Südafrika fand eine geringe Häufigkeit von RA bei Mitgliedern einer afrikanischen Stammesgruppe in einem ländlichen Gebiet und ähnliche Raten wie bei Europäern unter Mitgliedern derselben Stammesgruppe, die in die Stadt gezogen waren. Dies führte zu der Theorie, dass RA möglicherweise mit einem industrialisierten Lebensstil zusammenhängt. Bei den Chinesen konnte dieses Muster jedoch nicht festgestellt werden. In Hongkong, einer hochindustrialisierten Gesellschaft, wurden geringe RA-Häufigkeiten festgestellt. Vielleicht änderten die Afrikaner ihre Ernährung, als sie in die Stadt zogen, während die Chinesen dies nicht taten.  

Umweltrisikofaktoren für die Entwicklung von RA 

1. Hormonelle Faktoren 

Weltweit kommt RA bei Frauen häufiger vor als bei Männern. Dies deutet darauf hin, dass hormonelle Faktoren bei der Entstehung der Krankheit eine Rolle spielen könnten. Obwohl neuere Studien nicht gezeigt haben, dass Schwangerschaft und Parität (d. h. die Anzahl der lebend geborenen Kinder, die eine Frau zur Welt gebracht hat) Frauen vor der Entwicklung von RA schützen, war die Wahrscheinlichkeit, an RA zu erkranken, bei Frauen mit zwei oder mehr Kindern 2,8-mal höher als bei Frauen ohne Kinder . Nach dem Ausbruch geht die RA in der Regel während der Schwangerschaft zurück, und es ist auch sehr ungewöhnlich, dass die Krankheit während der Schwangerschaft beginnt. Das Fortschreiten der Krankheitsaktivität bei Frauen mit RA, die nach Ausbruch der Krankheit schwanger werden, ist geringer als bei Frauen, die nicht schwanger sind. Dies ist jedoch hauptsächlich bei Frauen der Fall, die negativ auf Autoantikörper sind (d. h. negativ bei Bluttests auf mit RA assoziierte Autoantikörper). .  

Die orale Verhütungspille hat in den letzten fünfzig Jahren wahrscheinlich eine wichtige Rolle dabei gespielt, das Auftreten von RA bei jüngeren Frauen in der entwickelten Welt zu reduzieren. Die Inzidenz von RA ist bei Frauen, die jemals die Pille eingenommen haben, etwa halb so hoch wie bei Frauen, die noch nie die Pille eingenommen haben. Es ist nicht klar, ob dieser Schutz lebenslang sein wird. Es ist möglich, dass sich der Ausbruch der RA einfach bis nach der Menopause verzögert hat. Frauen nach der Menopause haben im Vergleich zu Frauen vor der Menopause ein zweifach erhöhtes Risiko, eine Autoantikörper-negative RA, aber keine Autoantikörper-positive RA zu entwickeln. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass eine Hormonersatztherapie irgendeinen Einfluss auf die Entwicklung einer RA hat oder dass die Pille irgendeinen Einfluss auf den Verlauf der RA bei Frauen hat, bei denen die Krankheit bereits aufgetreten ist.  

2. Andere medizinische Bedingungen 

Seit jeher herrscht die weitverbreitete Annahme vor, dass RA wahrscheinlich durch eine Infektion verursacht wird. Viele Forscher haben ihr Leben dem Versuch gewidmet, diesen Erreger zu identifizieren, ohne Erfolg. Mittlerweile scheint klar zu sein, dass kein einzelner Keim alle RA-Fälle verursacht. In einem erheblichen Teil der Fälle beginnt die RA jedoch innerhalb weniger Wochen nach einer Infektion. Es liegt nicht daran, dass die Infektion bestehen bleibt, sondern dass die Immunantwort auf die Infektion nicht so „abschaltet“, wie sie sollte. RA ist eine Folge dieser Immunantwort. In seltenen Fällen kann eine Impfung (die auf kontrollierte Weise die Entwicklung einer Infektion nachahmt) bei manchen Menschen als Auslöser für RA wirken. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass diese Menschen an RA erkrankt wären, wenn sie sich die natürliche Infektion zugezogen hätten, vor der sie durch die Impfung geschützt wurden. Im Hinblick auf andere Erkrankungen gibt es Hinweise darauf, dass Diabetes mellitus mit RA in Zusammenhang stehen könnte. Es wird angenommen, dass Adipokine, bei denen es sich um Zytokine handelt, sowohl bei Diabetes mellitus als auch bei RA eine Rolle spielen.  

RA tritt häufiger bei Menschen auf, die bereits an einer anderen Autoimmunerkrankung leiden, wahrscheinlich aufgrund des gemeinsamen genetischen Hintergrunds. 

3. Persönliche Risikofaktoren für die Entwicklung von RA 

Eine Reihe von Lebensstilfaktoren wurden untersucht, um besser zu verstehen, welche Faktoren mit der Entwicklung von RA verbunden sein können. Bisher sind die meisten Ergebnisse nicht schlüssig, und einige Lebensstilfaktoren werden mit der Entstehung von RA bei Männern in Verbindung gebracht, nicht jedoch bei Frauen und umgekehrt. Rauchen ist der bekannteste Risikofaktor für RA. Das Risiko, an RA zu erkranken, ist bei Rauchern wesentlich höher und Rauchen ist mit dem Vorhandensein von Autoantikörpern verbunden. Es gibt auch einen Trend bei der Anzahl der Packungsjahre (die Anzahl der täglich gerauchten Packungen Zigaretten multipliziert mit der Anzahl der Jahre, in denen geraucht wird) und beim Risiko, an RA zu erkranken, wobei das Risiko für alle 10 gerauchten Packungsjahre bei Männern um 26 % zunimmt . Bei Frauen ist dieser Trend jedoch weniger deutlich.

Es gibt auch Hinweise darauf, dass Rauchen den Verlauf der RA beeinflusst. Rauchen scheint positive Auswirkungen auf das Ausmaß der Schmerzen und Gelenkempfindlichkeit zu haben, unter denen Menschen mit RA leiden, und das könnte der Grund dafür sein, dass es Menschen mit RA schwerfällt, mit dem Rauchen aufzuhören. Bei Menschen mit rheumatoider Arthritis, die weiterhin rauchen, ist es jedoch wahrscheinlicher, dass sie eine so genannte extraartikuläre Erkrankung entwickeln (das heißt, dass sie außerhalb der Gelenke auftritt), wie z. B. Knötchen, Lungenbefall oder Entzündung der Blutgefäße. Es gibt Hinweise darauf, dass Alkoholkonsum dazu beitragen könnte, die Entwicklung von RA zu verhindern, die Ergebnisse sind jedoch weniger schlüssig als die des Rauchens. Da übergewichtige Menschen bestimmte Hormone wie Leptin im Spiegel haben, die auch bestimmte entzündliche Zytokine erhöhen, wird angenommen, dass Fettleibigkeit mit der Entwicklung von rheumatoider Arthritis in Zusammenhang steht. Einige Studien haben tatsächlich einen positiven Zusammenhang zwischen einem höheren Body-Mass-Index (BMI) und dem RA-Risiko festgestellt, andere fanden diesen Zusammenhang jedoch nur bei Personen, die eine seronegative RA entwickeln.

Wenn man den sozioökonomischen Status berücksichtigt, der Faktoren wie Einkommen, Bildung und Beruf umfasst, gibt es Hinweise darauf, dass Menschen mit einem niedrigeren sozioökonomischen Hintergrund eher an RA erkranken. Der sozioökonomische Status ist jedoch ein weit gefasster Begriff, und andere Faktoren können diesen Zusammenhang teilweise erklären (z. B. BMI, Rauchen).  

Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Bestandteile der Ernährung das RA-Risiko bei anfälligen Personen erhöhen können. Eine Ernährung mit hohem Anteil an rotem Fleisch und wenig Vitamin C sowie anderen Bestandteilen von buntem Obst und Gemüse scheint ein erhöhtes RA-Risiko zu bergen. Im Gegensatz dazu scheint die sogenannte Mittelmeerdiät relativ schützend zu sein.  

Abschluss 

Bei Menschen mit vielen genetischen Risikofaktoren für RA kann die Exposition gegenüber einem einzelnen Umweltrisikofaktor RA auslösen. Bei den meisten Menschen wirken diese Faktoren (und andere, die noch nicht identifiziert wurden) jedoch wahrscheinlich kumulativ und senken langsam die Schwelle für die Entwicklung einer RA.  

Aktualisiert: 28.04.2019

Nächste Rezension: 28.01.2022