Was ist die Ursache von rheumatoider Arthritis? Nicht-genetische Faktoren
Man schätzt, dass genetische Faktoren 50–60 % des Risikos, an RA zu erkranken, bestimmen. Die Tatsache, dass dieser Wert nicht 100 % beträgt, bedeutet, dass auch andere, nicht-genetische oder „Umweltfaktoren“ eine Rolle spielen.
Einführung
Es ist selten möglich zu sagen, warum eine bestimmte Person an rheumatoider Arthritis (RA) erkrankt ist, aber im Allgemeinen fügen sich die Puzzleteile zusammen.
Es ist bekannt, dass rheumatoide Arthritis (RA) familiär gehäuft auftritt. Wenn ein Familienmitglied an RA erkrankt ist, erhöht sich das Risiko, selbst daran zu erkranken, um das Drei- bis Neunfache. Bei eineiigen Zwillingen hat der andere Zwilling ein Risiko von 15 %, ebenfalls an RA zu erkranken. Dies ist deutlich höher als das Risiko in der Allgemeinbevölkerung, das bei etwa 0,8 % liegt. Da eineiige Zwillinge identische Gene besitzen, deutet diese hohe Konkordanz auf einen bedeutenden genetischen Einfluss auf die Entstehung von RA hin. Zwillingsstudien haben gezeigt, dass genetische Faktoren 50 bis 60 % des Erkrankungsrisikos bestimmen. Die Tatsache, dass die Konkordanz nicht 100 % beträgt, bedeutet, dass auch andere, nicht-genetische oder Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Wir verwenden den Begriff „Umwelt“ hier in einem etwas weiteren Sinne als im allgemeinen Sprachgebrauch. Wir beziehen uns auf die Umwelt, in der die Gene Einfluss nehmen, und so könnten wir beispielsweise psychischen Stress, andere medizinische Erkrankungen und Faktoren der äußeren Umwelt wie etwa Umweltverschmutzung einbeziehen.
Es gibt kein einzelnes Gen, das rheumatoide Arthritis (RA) verursacht. In den letzten zehn Jahren wurden jedoch bedeutende Fortschritte im Verständnis der genetischen Faktoren erzielt, die eine Veranlagung für RA bedingen. Viele dieser Erkenntnisse stammen aus Genom-weiten Analysen großer Kohorten von RA-Patienten. Mittlerweile wurden über 100 Gene identifiziert, und es wird derzeit erforscht, welche Funktion diese Gene genau haben und wie sie miteinander und mit Umweltfaktoren interagieren. Ebenso wenig gibt es einen einzelnen Umweltfaktor, der allein ausreicht, um RA auszulösen. Man kann sich RA wie eine Pflanze vorstellen. Zunächst benötigt sie den Boden zum Wachsen. Dieser Boden entspricht den genetischen Faktoren. Dann gibt es die Samen, die in den Boden gepflanzt werden müssen. Die Samen entsprechen den nicht-genetischen Risikofaktoren. Je fruchtbarer der Boden ist (d. h. je mehr mit RA assoziierte Gene eine Person besitzt), desto weniger Samen benötigt die Pflanze zum Wachsen. Daher ist es wahrscheinlich, dass in Familien mit mehreren RA-Fällen viele der mit RA assoziierten Gene vorhanden sind und Umweltfaktoren bei der Auslösung der Erkrankung eine geringere Rolle spielen als bei sogenannten „sporadischen“ RA-Fällen. Da genetische Faktoren von Geburt an vorhanden sind, Umweltfaktoren jedoch lebenslang wirken, weisen Menschen, die früh im Leben an RA erkranken, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine hohe Anzahl genetischer Risikofaktoren auf als diejenigen, die später im Leben an RA erkranken.
Der Verlauf der rheumatoiden Arthritis
Die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis (RA) verläuft in mehreren Stadien. Zunächst spielen genetische Risikofaktoren, sogenannte Suszeptibilitätsgene, eine Rolle. Dann kommen Umweltfaktoren hinzu, die ebenfalls zur Entstehung von RA beitragen. Nur diese Faktoren tragen maßgeblich zur RA bei. In der nächsten Phase können verschiedene Veränderungen in unterschiedlichen Körperregionen auftreten, beispielsweise in der Gelenkinnenhaut, im Darm und in den Lymphknoten. Viele Menschen, die beispielsweise nach einer Virusinfektion eine Gelenkentzündung entwickeln, erholen sich innerhalb weniger Wochen. Bei anderen bleibt die Arthritis bestehen und entwickelt sich zu einer RA. Vor dem Ausbruch der klinischen RA gibt es häufig eine Phase mit Symptomen einer entzündlichen Arthritis. Nach dem Beginn der klinischen RA folgt die chronische Phase. In dieser Phase können genetische oder Umweltfaktoren (einschließlich der Behandlung) den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen. Es ist entscheidend, zu bestimmen, in welcher Phase ein bestimmtes Gen oder ein bestimmter Umweltfaktor eine Rolle spielt. Nur so lässt sich die wahrscheinliche Wirkung einer Entfernung oder Modifizierung dieses Faktors abschätzen. Wenn der Verzehr von Pflaumen beispielsweise ein Risikofaktor für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA) wäre (was unseres Wissens nach nicht der Fall ist!), aber keinen Einfluss auf den Schweregrad der Erkrankung hätte, sobald RA ausgebrochen ist, dann wäre es sinnlos, RA-Patienten vom Pflaumenverzehr abzuraten. Es könnte jedoch sinnvoll sein, dem nicht betroffenen Zwilling eines Zwillingspaares zu empfehlen, auf Pflaumen zu verzichten, um möglicherweise der Entwicklung von RA vorzubeugen.
Um Risikofaktoren für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA) zu identifizieren, müssen wir Betroffene möglichst nahe am Beginn ihrer Symptome untersuchen. Durch die fortlaufende Beobachtung dieser Personen, während sich ihre Arthritis entweder bessert oder fortschreitet, können wir mehr über die genetischen und umweltbedingten Einflüsse auf den Verlauf der RA erfahren.
Hinweise aus Geschichte und Geographie
Eine Untersuchung der Geschichte und Geographie der rheumatoiden Arthritis (RA) liefert interessante Hinweise auf die Ursache der Erkrankung. In Europa gibt es vor 1800 keine eindeutigen Beschreibungen von RA. Es ist überraschend, dass die typischen Handdeformitäten, die sich oft nach jahrelanger Erkrankung, insbesondere bei unbehandelter RA, entwickeln, weder in der medizinischen noch in der allgemeinen Literatur, in Gemälden oder Skelettfunden vorkommen. Dies deutet darauf hin, dass RA eine „moderne Krankheit“ sein könnte. Im Gegensatz dazu wurden in Nordamerika Skelette gefunden, die mehrere tausend Jahre alt sind und Spuren von RA aufweisen. Bis heute ist die RA-Häufigkeit bei den indigenen Völkern Nordamerikas am höchsten. Dies legt nahe, dass RA ihren Ursprung in der „Neuen Welt“ haben und in die „Alte Welt“ eingeschleppt worden sein könnte. Als erste Möglichkeit erscheint eine Infektion in Betracht zu ziehen. Man darf jedoch nicht vergessen, dass auch andere Güter wie Tabak und Kartoffeln aus der Neuen in die Alte Welt gelangten.
Das Auftreten von rheumatoider Arthritis (RA) ist weltweit unterschiedlich. In weniger entwickelten und ländlichen Regionen ist RA selten. Eine große Studie in Nigeria konnte keinen einzigen Fall nachweisen. Auch im ländlichen China und Indonesien ist RA selten. Zwei interessante Studien aus Südafrika zeigten eine geringe RA-Häufigkeit bei Angehörigen einer afrikanischen Stammesgruppe in einem ländlichen Gebiet und ähnliche Raten wie bei Europäern, die in die Stadt gezogen waren. Dies führte zu der Theorie, dass RA mit einem industrialisierten Lebensstil zusammenhängen könnte. Bei den Chinesen fand sich dieses Muster jedoch nicht. Auch in Hongkong, einer hochindustrialisierten Gesellschaft, wurden niedrige RA-Häufigkeiten festgestellt. Möglicherweise haben die Afrikaner ihre Ernährung nach dem Umzug in die Stadt umgestellt, während die Chinesen dies nicht taten.
Umweltbedingte Risikofaktoren für die Entwicklung von RA
1. Hormonelle Faktoren
Weltweit tritt rheumatoide Arthritis (RA) häufiger bei Frauen als bei Männern auf. Dies deutet darauf hin, dass hormonelle Faktoren bei der Krankheitsentstehung eine Rolle spielen könnten. Obwohl neuere Studien keinen Schutz vor RA durch Schwangerschaft oder Parität (Anzahl der Lebendgeburten) belegen konnten, war das Risiko für Frauen mit zwei oder mehr Kindern, an RA zu erkranken, 2,8-mal höher als für kinderlose Frauen. Nach dem Ausbruch der Erkrankung tritt RA während der Schwangerschaft meist in Remission ein; ein Ausbruch während der Schwangerschaft ist ebenfalls sehr selten. Die Krankheitsaktivität schreitet bei Frauen mit RA, die nach Krankheitsbeginn schwanger werden, weniger stark fort als bei nicht schwangeren Frauen. Dies gilt jedoch hauptsächlich für Frauen mit negativem Autoantikörperbefund (d. h. negative Bluttests auf RA-assoziierte Autoantikörper).
Die Antibabypille hat in den letzten fünfzig Jahren wahrscheinlich maßgeblich dazu beigetragen, das Auftreten von rheumatoider Arthritis (RA) bei jüngeren Frauen in den Industrieländern zu reduzieren. Die RA-Inzidenz bei Frauen, die jemals die Pille eingenommen haben, ist etwa halb so hoch wie bei Frauen, die nie die Pille eingenommen haben. Ob dieser Schutz lebenslang anhält, ist unklar. Möglicherweise wurde der Ausbruch der RA lediglich bis nach den Wechseljahren verzögert. Postmenopausale Frauen haben im Vergleich zu prämenopausalen Frauen ein doppelt so hohes Risiko, an Autoantikörper-negativer RA zu erkranken, jedoch nicht an Autoantikörper-positiver RA. Bislang gibt es keine Hinweise darauf, dass eine Hormonersatztherapie die Entstehung von RA beeinflusst oder dass die Pille den Verlauf einer bereits erkrankten RA verändert.
2. Sonstige Erkrankungen
Es herrschte lange die weitverbreitete Annahme, dass rheumatoide Arthritis (RA) durch eine Infektion verursacht wird. Viele Forscher haben ihr Leben der Suche nach diesem Erreger gewidmet – bisher jedoch ohne Erfolg. Heute scheint klar, dass kein einzelner Erreger alle RA-Fälle auslöst. In einem erheblichen Teil der Fälle beginnt RA jedoch innerhalb weniger Wochen nach einer Infektion. Nicht die Infektion selbst persistiert, sondern die Immunantwort darauf klingt nicht wie erwartet ab. RA ist eine Folge dieser Immunantwort. Selten kann eine Impfung (die die Entwicklung einer Infektion kontrolliert nachahmt) bei manchen Menschen RA auslösen. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass diese Personen auch ohne die Impfung RA entwickelt hätten, wenn sie sich mit dem Erreger infiziert hätten, vor dem sie durch die Impfung geschützt waren. Bezüglich anderer Erkrankungen gibt es Hinweise darauf, dass Diabetes mellitus mit RA assoziiert sein könnte. Adipokine, Zytokine, spielen vermutlich sowohl bei Diabetes mellitus als auch bei RA eine Rolle.
RA tritt häufiger bei Menschen auf, die bereits an einer anderen Autoimmunerkrankung leiden, wahrscheinlich aufgrund der gemeinsamen genetischen Veranlagung.
3. Persönliche Risikofaktoren für die Entwicklung von RA
Um besser zu verstehen, welche Faktoren mit der Entwicklung von rheumatoider Arthritis (RA) in Zusammenhang stehen könnten, wurden verschiedene Lebensstilfaktoren untersucht. Bislang sind die meisten Ergebnisse nicht eindeutig, und einige Lebensstilfaktoren sind bei Männern mit der Entwicklung von RA assoziiert, nicht aber bei Frauen und umgekehrt. Rauchen ist der am besten belegte Risikofaktor für RA. Das Risiko, an RA zu erkranken, ist bei Rauchern deutlich erhöht, und Rauchen ist mit dem Vorhandensein von Autoantikörpern verbunden. Es besteht außerdem ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der Packungsjahre (Anzahl der täglich gerauchten Zigarettenpackungen multipliziert mit der Anzahl der Raucherjahre) und dem Risiko, an RA zu erkranken: Bei Männern erhöht sich das Risiko um 26 % pro 10 Packungsjahre. Dieser Zusammenhang ist bei Frauen jedoch weniger deutlich.
Es gibt Hinweise darauf, dass Rauchen den Verlauf von rheumatoider Arthritis (RA) beeinflusst. Rauchen scheint die Schmerzen und Gelenkempfindlichkeit bei RA-Patienten zu lindern, was erklären könnte, warum es ihnen schwerfällt, mit dem Rauchen aufzuhören. Allerdings entwickeln RA-Patienten, die weiterhin rauchen, häufiger extraartikuläre Manifestationen (d. h. Manifestationen außerhalb der Gelenke), wie z. B. Knoten, Lungenbeteiligung oder Gefäßentzündungen. Es gibt Hinweise darauf, dass Alkoholkonsum der Entstehung von RA vorbeugen könnte, die Ergebnisse sind jedoch weniger eindeutig als die zum Rauchen. Da übergewichtige Menschen erhöhte Spiegel bestimmter Hormone wie Leptin aufweisen, welches auch die Konzentration bestimmter entzündungsfördernder Zytokine erhöht, wird ein Zusammenhang zwischen Übergewicht und der Entwicklung von RA vermutet. Einige Studien fanden tatsächlich einen positiven Zusammenhang zwischen einem höheren Body-Mass-Index (BMI) und dem RA-Risiko, andere Studien hingegen nur bei Patienten mit seronegativer RA.
Betrachtet man den sozioökonomischen Status, der Faktoren wie Einkommen, Bildung und Beruf umfasst, so gibt es Hinweise darauf, dass Menschen aus niedrigeren sozioökonomischen Schichten häufiger an rheumatoider Arthritis erkranken. Der sozioökonomische Status ist jedoch ein weit gefasster Begriff, und andere Faktoren (z. B. BMI, Rauchen) können diesen Zusammenhang teilweise erklären.
Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Ernährungsbestandteile bei prädisponierten Personen das Risiko für rheumatoide Arthritis (RA) erhöhen können. Eine Ernährung mit viel rotem Fleisch und wenig Vitamin C sowie anderen Bestandteilen von farbintensivem Obst und Gemüse scheint das RA-Risiko zu erhöhen. Die sogenannte Mittelmeerdiät hingegen wirkt offenbar relativ schützend.
Abschluss
Bei Menschen mit vielen genetischen Risikofaktoren für rheumatoide Arthritis (RA) kann die Exposition gegenüber einem einzelnen Umweltrisikofaktor RA auslösen. Bei den meisten Menschen wirken diese Faktoren (und weitere, noch nicht identifizierte) jedoch wahrscheinlich kumulativ und senken so langsam die Schwelle für die Entwicklung von RA.
Aktualisiert: 28.04.2019