מַשׁאָב

הגנטיקה של דלקת מפרקים שגרונית

RA נגרמת על ידי שילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים. עד כה, חוקרים מצאו למעלה מ-100 שינויים גנטיים המתרחשים בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם RA.    

הדפס

מבוא 

דלקת מפרקים שגרונית (RA) נחשבת להתפתח כתוצאה מאינטראקציות בין גורמים תורשתיים (גנטיים) לבין גורמים סביבתיים (דברים שאנו נחשפים אליהם בסביבה כגון עישון סיגריות). 

ההתקדמות הטכנולוגית האחרונה אפשרה לבחון בפירוט את הגורמים הגנטיים הקשורים ל-RA. עד כה, חוקרים מצאו למעלה מ-100 שינויים גנטיים המתרחשים בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם RA. ההתקדמות בתחום דרשה השקעה ניכרת מהמטופלים, בני משפחותיהם, הרופאים, החוקרים ומוסדות המימון שלהם.  

למרות שחלו כמה התפתחויות מרגשות בטיפול ב-RA, ברור שחלק מהתרופות הללו פועלות טוב יותר אצל חלק מהחולים מאשר אצל אחרים. יש לקוות שבעתיד, מחקר על הגנטיקה של RA עשוי לספק לנו מידע חשוב על התרופות שאליהן אדם עשוי להגיב.  

הפסקאות שלהלן מתארות את ההתקדמות שנעשתה עד כה במחקר גנטי ו-RA ואת היתרונות הפוטנציאליים של עבודה זו בטווח הארוך יותר. 

עדויות לתפקידם של גנים בדלקת מפרקים שגרונית: מחקרים משפחתיים 

דיווחים בודדים של RA המשפיעים על כמה דורות במשפחות, אשר פורסמו כולם בתחילת המאה ה-20, הובילו למחקרים נוספים בשנות ה-50, ה-60 וה-70. אלו השוו את מספר המקרים של RA בקרב קרובי משפחה של חולים במחלה עם מספר המקרים בקרב קרובי מטופלים ללא המחלה, או עם מספר המקרים באוכלוסייה הכללית. מחקרים אלו אישרו כי קרובי משפחה של אנשים עם RA היו בסיכון מוגבר לחלות במחלה בעצמם, בהשוואה לקרובים אחרים או לאוכלוסייה הכללית. ההערכות של מידת הסיכון היו שונות למדי בין המחקרים, ומשקפים את השיטות השונות בהן נעשה שימוש. המחקר האחרון שהעריך נושא זה, שנערך בשוודיה, דיווח כי קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים עם RA (הורה, אח או ילד) היו בסיכון גבוה פי שלושה לפתח RA בהשוואה לקרובים מדרגה ראשונה של אנשים מהכלל. אוּכְלוֹסִיָה.  

לימודי תאומים 

מחקרים על תאומים הציעו ראיות נוספות לכך שגנים תורמים לסיכון ל-RA. תאומים זהים (תאומים שחולקים 100% מהגנים שלהם) היו בעלי סיכוי גבוה יותר ללקות ב-RA מאשר תאומים לא זהים (תאומים שחולקים 50% מהגנים שלהם). במחקר אחד שכלל תאומים בבריטניה, לשני התאומים היה RA ב-15% מהקבוצות של תאומים זהים במחקר, בהשוואה ל-4% מהתאומים הלא זהים.  

כמה מהסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית נקבע על ידי גנים? 

למרות שהעבודה המתוארת לעיל תומכת בבירור בתפקידם של גנים בקביעת הסיכון ל-RA, ברור גם שהם אינם מסבירים את כל הרגישות של הפרט למחלה. לחולים רבים אין היסטוריה משפחתית של מחלה, ובמשפחות עם יותר מאדם אחד שנפגע, RA אינה מועברת בבירור מדור לדור. תצפיות אלו מצביעות על כך שגנים, הסביבה והאינטראקציה בין השניים, עשויים לקבוע מי מפתח RA. תורשתיות של מחלה היא אומדן של המידה שבה גנים מסבירים את הסיכון למחלה באוכלוסייה וניתן לחשב את 'תורשת המחלה' עבור RA באמצעות הנתונים ממחקרי תאומים. הערכות תורשתיות עבור RA, במחקרים שבוצעו בצפון אירופה, הן בין 53% ל-68%, מה שמצביע על כך שגורמים גנטיים מהווים יותר ממחצית מהרגישות למחלה באוכלוסיות אלו.  

אילו גנים אחראים להגברת הסיכון לדלקת מפרקים שגרונית? 

גנים רבים מעורבים בהפיכת אנשים לסיכון גבוה יותר לפתח RA. כל גן תורם כמות קטנה לסיכון הכולל לפתח את המחלה. נראה כי הגנים המעורבים משתנים בין פרטים ובין אוכלוסיות בחלקים שונים של העולם. עד כה, רוב העבודה נעשתה על ידי הסתכלות על הסמנים הגנטיים הקשורים ל-RA אצל אנשים ממוצא אירופי.  

מציאת גנים שעלולים להגביר את הסיכון לפתח RA, כאשר יש להם רק השפעה קטנה על הסיכון הזה, היא קשה, אבל התקדמות רבה הושגה. זה התאפשר בזכות שתי התפתחויות חשובות. הראשון הוא ההתקדמות בטכנולוגיה, שאפשרה לבדוק חלק גדול מהגנום (כל החומר הגנטי של הפרט) במהירות יחסית ובמחיר סביר במספר גדול של פרטים. השני הוא המספר הגדול של דגימות ביקורת של חולים ובריאות שנתרמו על ידי חולים ונאספו על ידי חוקרים המשתפים פעולה במקומות שונים בעולם.  

השיטה העיקרית המשמשת לזיהוי גנים הקשורים להתפתחות של RA הייתה לבחון הבדלים בסמנים גנטיים בין אלפים רבים של אנשים עם וללא RA. כאשר יש הבדל גדול יותר בשיעור האנשים עם וללא RA שיש להם את הסמנים הגנטיים ממה שהיית מצפה למצוא, אומרים שסמנים אלו קשורים ל-RA. המחקר הגנטי הגדול ביותר בתחום זה זיהה 101 אזורים גנטיים הקשורים ל-RA.   

רבים מהאזורים הגנטיים הקשורים ל-RA קרובים לגנים המעורבים בתפקוד המערכת החיסונית של הגוף, האחראית להנעת דלקת ב-RA. לכן הם מדגישים חלקים במערכת החיסון שעשויים להפיק תועלת מטיפול ממוקד על מנת להפחית את הסימפטומים והסימנים של RA. מעניין לציין שרבים מהאזורים הגנטיים הקשורים ל-RA קשורים גם למחלות אוטואימוניות אחרות כגון זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), מחלת צליאק ומחלות מעי דלקתיות (IBD).  

אחת המגבלות העיקריות של מחקרים אלו היא שהם מוצאים רק סמנים גנטיים הקשורים להתפתחות RA ואינם מזהים את הגנים המדויקים שגורמים לה. עם זאת, ישנם שני גנים שידועים כמעורבים בהתפתחות של RA:  

  1. הגן HLA-DRB1: גן זה הוא גורם הסיכון הגנטי החזק ביותר הידוע להתפתחות RA. ישנן וריאנטים רבים ושונים של גן זה, וכמה קשורות לסיכון מוגבר לפתח RA. יש גם עדויות מסוימות לאינטראקציה בין גרסאות מסוימות של הגן לבין גורמים סביבתיים, שכן הסיכון לפתח RA מוגבר במיוחד אצל אנשים מעשנים ושיש להם גם גרסאות מסוימות של HLA-DRB1 בסיכון גבוה.
  1. הגן של חלבון טירוזין פוספטאז 22 (PTPN22): עדיין לא ברור בדיוק כיצד גן זה נוטה למחלה אוטואימונית, אך ידוע שהוא קשור לסבירות חזקה יותר לפתח RA.

אפשר להיות בטוח ששני הגנים הללו מעורבים מכיוון שהווריאציות הגנטיות הקשורות ל-RA ממוקמות בגן עצמו ומשנות את תפקודם. עם זאת, במקרים רבים, הווריאציות הגנטיות הקשורות ל-RA נמצאים בין הגנים. הם פועלים על ידי שליטה בכמות תוצר הגן, אבל שינוי גנטי בודד יכול לשלוט ביותר מגן אחד ו/או יכול לשלוט בגנים במרחק מה. כרגע נמשכת עבודה רבה כדי לאשר את כל הגנים המעורבים.  

נוגדנים עצמיים וגנים  

בדיקות דם המבוצעות בדרך כלל לאנשים עם חשד ל-RA כוללות בדיקות כדי לבדוק אם האדם נושא נוגדנים (חלבונים המיוצרים על ידי מערכת החיסון של הגוף) הקשורים ל-RA, הנקראים "גורם שגרוני" ו"פפטיד אנטי-מחזורי citrullinated" (אנטי-CCP). מחקרים מצביעים על כך שגורמי הסיכון הגנטיים הקשורים ל-RA שונים בין אנשים עם ובלי נוגדנים נגד CCP. במחקר אחד אחרון, לכמחצית מגורמי הסיכון הגנטיים ל-RA היו קשרים חזקים משמעותית למחלה חיובית נגד CCP.  

כמה מהגורם הגנטי ל-RA זיהינו? 

למרות הצלחת המחקרים במציאת סמנים גנטיים הקשורים ל-RA, כמחצית מהגורמים הגנטיים ל-RA נותרו לא ידועים. לכן יש עוד דרך ארוכה לעבור לפירוט הגורמים הגנטיים המדויקים ל-RA, אם כי השיפורים המתמידים בטכנולוגיה המשמשת לניתוח חומר גנטי מציעים תקווה רבה שבעתיד, הסיכון הגנטי ה"חסר" יזוהה. סביר להניח שאלפי גנים יכולים לתרום לסיכון מוגבר קטן מאוד ולמטופלים יהיו שילובים שונים כדי להסביר את הסיכון הגנטי שלהם.  

האם ניתן להשתמש בסמנים גנטיים כדי לחזות מי יגיב לתרופות? 

אלו זמנים מרגשים בטיפול ב-RA, עם מספר סוגים שונים של תרופות הזמינות כיום לטיפול במצב. הפיצוץ האחרון במספר הטיפולים ה"ביולוגיים" והממוקדים הזמינים לטיפול ב-RA, שכולם פועלים במנגנונים מעט שונים, גרם לחשיבות לפתח דרכים לחזות אילו אנשים ייהנו מאיזו תרופה. זה יאפשר לנו להתאים את הטיפול לכל אדם.  

בוצעו מספר מחקרים גדולים המתמקדים בתרופות ביולוגיות "אנטי-TNF" כדי למצוא סמנים גנטיים שעשויים לנבא אם תרופות אלו עשויות לעבוד היטב בחולים עם RA. מחקר אחד חיפש סמנים גנטיים הקשורים להפחתה ברמות פעילות המחלה ב-2,706 חולי RA שקיבלו אחת משלוש תרופות נגד TNF (etanercept, infliximab או adalimumab). החוקרים מצאו כי סמן אחד היה קשור להפחתה בפעילות המחלה אצל אנשים שקיבלו אטנרצפט. במחקר אחר, נמצא כי גם גרסאות הגן HLA DRB1 המגבירות את הסיכון ל-RA מנבאים תגובה טובה יותר לטיפולים אלו. נדרשת הרבה יותר עבודה בתחום חשוב זה; עם זאת, לפני שנוכל להשתמש במידע גנטי כדי להנחות החלטות טיפוליות.  

האם ניתן להשתמש בסמנים גנטיים כדי לחזות כמה חמורה תהיה דלקת מפרקים שגרונית של מישהו? 

אחת הדרכים להסתכל על חומרת RA של מישהו היא לבדוק כמה נזק מופיע בצילומי רנטגן שנלקחו מהידיים והרגליים שלו. מחקר שנערך לאחרונה, באמצעות צילום רנטגן, בקרב 325 אנשים איסלנדיים עם RA הראה שהגנים של אדם חשובים מאוד בקביעת מידת הנזק שיש לו, אך מחקרים שבדקו את הנושא הזה נמצאים בחיתוליו היחסית. הסיבה לכך היא שכדי לחפש סמנים גנטיים המנבאים את הנזק הזה, אתה צריך לקבל מידע גנטי על קבוצות גדולות של אנשים, והם גם יצטרכו לבצע צילומי רנטגן קבועים לאורך זמן. למרות שקבוצות חולים כמו זו הן נדירות יחסית, לחוקרים הייתה הצלחה מסוימת בזיהוי סמנים גנטיים הקשורים לנזק המוצג בצילומי רנטגן. בדומה לסמנים גנטיים הקשורים לתגובה לטיפול, יש צורך בהרבה יותר עבודה בתחום חשוב זה.   

מדוע חשוב לזהות את הגנים המעורבים ב-RA? 

ישנן מספר סיבות מדוע חשוב לזהות את הגנים האישיים המעורבים בהתפתחות RA, חומרת RA ותגובות לטיפולי RA. אלו כוללים:  

  1. זיהוי מטרות חדשות לטיפול: באמצעות מציאת הגנים המעורבים ב-RA, חוקרים עשויים להיות מסוגלים לפתח תרופות חדשות המכוונות לחלבונים המיוצרים על ידי גנים אלה; אלה עשויים להיות יעילים מאוד בטיפול ב-RA.
  1. חיזוי מי יפתח RA: מחקר רב מתנהל כדי לנסות לפתח דרכים לשילוב גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים לפתח RA, כדי להעריך את הסיכון של אדם לפתח מחלה זו לכל החיים. מידע שיכול לזהות אנשים בסיכון גבוה מאוד לפתח RA חשוב. זה יכול לאפשר לחוקרים לבחון דרכים למנוע מהמחלה להתרחש אצל אנשים שיש להם סיכון מוגבר באופן משמעותי לפתח אותה. דוגמאות לאופן שבו ניתן למנוע RA כוללות: (1) שינויים באורח החיים כגון הפסקת עישון (אנשים שמעשנים נוטים יותר לפתח RA) אך ידע על סיכון גנטי יכול לגרום לסבירות גבוהה יותר לשינוי התנהגויות כגון עישון או (2) טיפולים תרופתיים (אם כי יהיה צורך במחקר נוסף בניסויים קליניים כדי לקבוע את הטיפולים הטובים ביותר).
  1. חיזוי מידת החמורה של RA של מישהו עשוי להיות: כמו עם סמנים גנטיים הקשורים להתפתחות RA, כל סמן גנטי שנמצא קשור ל-RA חמור יכול לשמש כדי לחזות את הסיכון של מישהו לפתח RA חמור כאשר הם מופיעים לראשונה עם דלקת פרקים סימפטומים. זה יאפשר להתאים את עוצמת הטיפול באנשים על בסיס אינדיבידואלי בשלב מוקדם של מחלתם.
  1. חיזוי איזה טיפול מישהו עם RA יגיב למגוון הרחב של תרופות הזמינות לטיפול ב-RA גורם לחשיבות לפתח כלים לזהות איזו תרופה תעבוד באיזה אנשים. זה ימנע טיפול מיותר במישהו בתרופה שספק אם תעבוד עבורו. תקוותנו היא שבעתיד ניתן יהיה להשתמש בגנים בצורה זו.

סיכום 

למרות שנדרש מאמץ ניכר לזהות את הסמנים הגנטיים המעורבים בהתפתחות RA, חומרת RA ותגובות לתרופות, העבודה הקשה רק החלה! נדרשת עבודה רבה יותר כדי להבין את הגנים המעורבים בפועל בתהליכים אלו לצד האופן שבו וריאציות בגנים אלו משנות את המערכת החיסונית ואת התהליך הדלקתי.  

עדכון: 24/09/2019