מה הגורם לדלקת מפרקים שגרונית? גורמים לא גנטיים

מבוא 

לעתים רחוקות ניתן לומר מדוע אדם מסוים פיתח דלקת מפרקים שגרונית (RA), אך באופן כללי, חלקי הפאזל מתאחדים. 

ברור שיש נטייה ל-RA להתרוצץ במשפחות. אם יש בן משפחה עם RA, הסיכון לפתח RA עולה פי שלושה עד פי תשעה. אם לאחד מזוג תאומים זהים יש RA, אז לחבר השני יש סיכוי של 15% לפתח את המחלה. זה גבוה משמעותית מהסיכון באוכלוסייה הכללית, שהוא כ-0.8%. מכיוון שלתאומים זהים יש גנים זהים, רמה גבוהה זו של מה שנקרא 'קונקורדנציה' מצביעה על תרומה גנטית גדולה לגורם ל-RA. במחקרי תאומים, הוערך כי הגורמים הגנטיים קובעים 50% עד 60% מהסיכון לפתח RA. העובדה שהקונקורדנציה אינה 100% פירושה שגם גורמים אחרים שאינם גנטיים או "סביבתיים" משחקים תפקיד. אנו משתמשים במונח "סביבתי" באופן קצת יותר רחב מהמקובל בשפה היומיומית. אנו מתכוונים לסביבה שבה יש השפעה לגנים, ולכן אנו עשויים לכלול, למשל, מתח פסיכולוגי, מחלות רפואיות אחרות וגורמים בסביבה החיצונית כמו זיהום.  

אין גן אחד שהוא הגורם ל-RA. היו התקדמות משמעותית בעשר השנים האחרונות במונחים של הבנת הגורמים הגנטיים הגורמים לנטייה ל-RA. רבים מהם הגיעו מסריקות של גנום שלם בקבוצות גדולות של אנשים עם RA. יותר מ-100 גנים זוהו כעת, וכרגע נמשכת עבודה כדי לקבוע בדיוק מה הגנים הללו עושים וכיצד הם מתקשרים זה עם זה ועם גורמים סביבתיים. באופן דומה, אין גורם סביבתי יחיד שמספיק, כשלעצמו, כדי לגרום ל-RA. אנו יכולים לחשוב על RA כעל צמח. ראשית, הוא צריך את האדמה לגדול בה. האדמה מקבילה לגורמים גנטיים. ואז יש את הזרעים שיש לשתול באדמה. הזרעים שווים לגורמי הסיכון הלא גנטיים. ככל שהאדמה עשירה יותר (כלומר, ככל שיש לאדם יותר גנים הקשורים ל-RA), כך כמות הזרעים הדרושה לצמח קטנה יותר. לפיכך, בתוך משפחות עם מספר מקרים של RA, סביר להניח שקיימים רבים מהגנים הקשורים ל-RA ולכן גורמי סיכון סביבתיים ממלאים תפקיד קטן יותר בהפעלת המחלה מאשר במקרים המכונים 'ספורדיים' של RA. כמו כן, מכיוון שגורמים גנטיים קיימים מלידה, בעוד שגורמים סביבתיים נתקלים במהלך החיים, אנשים המפתחים RA בשלב מוקדם בחיים נוטים יותר לסבול ממספר גבוה של גורמי סיכון גנטיים מאשר אלה שמפתחים RA בשלב מאוחר יותר בחיים.  

מהלך של דלקת מפרקים שגרונית 

ישנם מספר שלבים במהלך התפתחות RA. ראשית, ישנם גורמי סיכון גנטיים הנקראים גנים רגישים. שנית, ישנם גורמי הסיכון הסביבתיים ל-RA. רק גורמים אלו יכולים להיחשב כתורמים באמת לגורם ל-RA. השלב הבא הוא שבו עלולות להתרחש חריגות שונות בחלקים שונים של הגוף, כגון הסינוביום, המעי ובלוטות הלימפה. אנשים רבים שמפתחים דלקת מפרקים לאחר, למשל, זיהום ויראלי, משתפרים תוך מספר שבועות. אצל אנשים אחרים, דלקת המפרקים נמשכת ומתפתחת ל-RA. לפני התפתחות RA קלינית, יש לעתים קרובות תקופה של תסמינים הקשורים לדלקת מפרקים דלקתית. לאחר הופעת RA קלינית, יש שלב כרוני. בשלב זה, גורמים גנטיים או סביבתיים (כולל טיפול) עשויים להשפיע על חומרת המחלה. חשוב מאוד להבחין באיזה שלב כל גן מסוים או גורם סביבתי ממלא תפקיד. רק אז נוכל לדעת מה תהיה התוצאה הסבירה של הסרה או שינוי של גורם מסוים זה. לדוגמה, אם אכילת שזיפים הייתה גורם סיכון לפתח RA (זה לא עד כמה שידוע לנו!) אבל לא הייתה השפעה על חומרת המחלה ברגע שהתפתחה RA, אז לא היה טעם לייעץ לאנשים היה RA כדי להפסיק לאכול שזיפים. עם זאת, יתכן שיש טעם כלשהו בלהמליץ ​​לחבר שאינו מושפע מזוג תאומים זהים להפסיק לאכול שזיפים על מנת לנסות ולמנוע התפתחות של RA.  

על מנת למצוא גורמי סיכון להתפתחות RA, עלינו לחקור אנשים קרוב ככל האפשר להופעת הסימפטומים שלהם. אם נמשיך לחקור אנשים אלה כאשר דלקת המפרקים שלהם משתפרת או מתקדמת, נוכל ללמוד על ההשפעות הגנטיות והסביבתיות על מהלך RA.  

רמזים מהיסטוריה וגיאוגרפיה 

מחקר של ההיסטוריה והגיאוגרפיה של RA מספק כמה רמזים מסקרנים ביחס לגורם למחלה. בתוך אירופה, אין תיאורים ברורים של RA לפני 1800. מפתיע שעיוותי היד האופייניים המתפתחים לעתים קרובות לאחר שנים רבות של מחלה, במיוחד אם היא לא מטופלת, אינם מופיעים בספרות רפואית או רגילה, ציורים או שרידי שלד. . זה מצביע על כך ש-RA עשויה להיות "מחלה מודרנית". לעומת זאת, בצפון אמריקה, נמצאו שלדים המתוארכים לכמה אלפי שנים אשר כן מראים עדויות ל-RA. עד היום, השכיחות הגבוהה ביותר של RA נמצא בקרב עמים אינדיאנים. זה מרמז שייתכן ש-RA מקורו ב'עולם החדש' והועבר ל'עולם הישן'. המועמד הראשון שעולה בראש הוא זיהום. עם זאת, אסור לשכוח שגם פריטים אחרים כמו טבק ותפוחי האדמה הועברו מהעולם החדש אל הישן.  

ההתרחשות של RA אינה זהה בכל העולם. RA נדיר בחלקים פחות מפותחים וכפריים של העולם. מחקר אחד גדול בניגריה לא הצליח למצוא מקרה אחד. RA נדיר גם בסין הכפרית ובאינדונזיה. צמד מחקרים מסקרנים מדרום אפריקה מצאו שכיחות נמוכה של RA בקרב חברי קבוצה שבטית אפריקאית באזור כפרי ושיעורים דומים לאלה שנמצאו באירופאים בקרב בני אותה קבוצה שבטית שעברו לגור בעיר. זה הוביל לתיאוריה ש-RA עשוי להיות קשור לאורח חיים מתועש. עם זאת, אותו דפוס לא נמצא בקרב הסינים. תדרים נמוכים של RA נמצאו בהונג קונג, שהיא חברה מתועשת מאוד. אולי האנשים האפריקאים שינו את תזונתם כאשר הם עברו לעיר ואילו העם הסיני לא.  

גורמי סיכון סביבתיים לפיתוח RA 

1. גורמים הורמונליים 

ברחבי העולם, RA שכיח יותר בנשים מאשר בגברים. זה מצביע על כך שגורמים הורמונליים עשויים לשחק חלק בהתפתחות המחלה. למרות שמחקרים עדכניים לא הראו שהריון וזוגיות (כלומר מספר הילדים שנולדו בחיים שאישה ילדה) מגנים על נשים מלפתח RA, נשים עם זוגיות של שני ילדים או יותר היו בסיכון גבוה פי 2.8 לפתח RA בהשוואה לנשים ללא ילדים . לאחר הופעתה, RA בדרך כלל נכנסת להפוגה במהלך ההריון, וזה גם מאוד חריג שהמחלה מתחילה במהלך ההריון. התקדמות פעילות המחלה בנשים עם RA שנכנסות להריון לאחר הופעת המחלה פחותה מאשר אצל אלו שאינן בהיריון, אך זאת בעיקר באותן נשים שליליות של נוגדנים אוטומטיים (כלומר שליליות בבדיקות דם לנוגדנים עצמיים הקשורים ל-RA). .  

לגלולה למניעת הריון יש כנראה חלק מרכזי בהפחתת הופעת RA בנשים צעירות יותר בעולם המפותח במהלך חמישים השנים האחרונות. השכיחות של RA בנשים שנטלו אי פעם את הגלולה היא כמחצית מזו של נשים שמעולם לא נטלו את הגלולה. לא ברור אם ההגנה הזו תהיה לכל החיים. יתכן כי הופעת RA פשוט התעכבה עד לאחר גיל המעבר. לנשים לאחר גיל המעבר יש סיכון מוגבר פי שניים לפתח RA שלילי של נוגדנים עצמיים, אך לא RA חיובי לנוגדנים, בהשוואה לנשים לפני גיל המעבר. אין עדיין עדות לכך שלטיפול הורמונלי חלופי יש השפעה כלשהי על התפתחות RA או שלגלולה יש השפעה כלשהי על מהלך RA בנשים שכבר פיתחו את המחלה.  

2. מצבים רפואיים אחרים 

תמיד הייתה אמונה רווחת ש-RA עשויה להיגרם על ידי זיהום. חוקרים רבים הקדישו את חייהם לניסיון לזהות את הסוכן הזה, ללא הצלחה. נראה ברור כעת שאף חיידק אחד לא גורם לכל המקרים של RA. עם זאת, בחלק ניכר מהמקרים, RA מתחיל תוך מספר שבועות לאחר זיהום כלשהו. זה לא שהזיהום נמשך אלא שהתגובה החיסונית לזיהום לא "מתכבת" כמו שצריך. RA היא תוצאה של אותה תגובה חיסונית. לעתים רחוקות, חיסון (המחקה, בצורה מבוקרת, התפתחות של זיהום) יכול לשמש כטריגר ל-RA אצל אנשים מסוימים. עם זאת, סביר להניח שאנשים אלו היו מפתחים RA אם היו נדבקים בזיהום הטבעי שממנו החיסון מגן עליהם. ביחס למצבים רפואיים אחרים, ישנן עדויות לכך שסוכרת עשויה להיות קשורה ל-RA. אדיפוקינים, שהם ציטוקינים, נחשבים למלא תפקיד הן בסוכרת והן ב-RA.  

RA שכיח יותר אצל אנשים שכבר סובלים ממחלה אוטו-אימונית אחרת, כנראה בגלל הרקע הגנטי המשותף. 

3. גורמי סיכון אישיים להתפתחות RA 

מספר גורמי אורח חיים נחקרו כדי להבין טוב יותר אילו גורמים עשויים להיות קשורים להתפתחות RA. עד כה, רוב התוצאות אינן חד משמעיות, וחלק מגורמי אורח החיים קשורים להתפתחות RA בגברים, אך לא בנשים ולהיפך. עישון הוא גורם הסיכון המבוסס ביותר ל-RA. הסיכון לפתח RA גבוה באופן משמעותי במעשנים, ועישון קשור בנוכחות של נוגדנים עצמיים. קיימת גם מגמה במספר שנות החפיסה (מספר חפיסות הסיגריות המעושנות מדי יום כפול מספר שנות העישון) והסיכון לפתח RA עם סיכון מוגבר של 26% על כל 10 שנות חפיסה שעישנו בגברים. . עם זאת, מגמה זו פחות ברורה אצל נשים.

יש גם כמה עדויות לכך שעישון משפיע על מהלך RA. נראה שלעישון יש השפעות מועילות על כמות הכאב והרגישות במפרקים שחווים אנשים עם RA, וייתכן שזו הסיבה שאנשים עם RA מתקשים להפסיק לעשן. עם זאת, אנשים עם RA שממשיכים לעשן נוטים יותר לפתח מה שנקרא מחלה חוץ מפרקית (כלומר שהם מתרחשים מחוץ למפרקים), כגון גושים, מעורבות של הריאה או דלקת של כלי הדם. ישנן עדויות לכך שצריכת אלכוהול עשויה לסייע במניעת התפתחות RA, אך התוצאות פחות חד משמעיות מאלו של עישון. מאחר שלאנשים הסובלים מהשמנת יתר יש רמות של הורמונים מסוימים כגון לפטין אשר גם מגביר ציטוקינים דלקתיים ספציפיים, נהוג לחשוב שהשמנה קשורה להתפתחות RA. מחקרים מסוימים אכן מצאו קשר חיובי בין אינדקס מסת גוף גבוה יותר (BMI) לבין הסיכון ל-RA, אך אחרים מצאו קשר זה רק אצל אלו שמפתחים RA סרוננגטיבי.

כאשר בוחנים מצב סוציו-אקונומי, הכולל גורמים כמו הכנסה, השכלה, עיסוק, ישנן עדויות לכך שאנשים מרקע סוציו-אקונומי נמוך נוטים יותר לפתח RA. עם זאת, מצב סוציו-אקונומי הוא מושג רחב, וגורמים אחרים עשויים להסביר חלקית את הקשר הזה (למשל BMI, עישון).  

ישנן עדויות לכך שמרכיבים מסוימים בתזונה עלולים להגביר את הסיכון ל-RA אצל אנשים רגישים. נראה כי דיאטות עשירות בבשר אדום ודלות בויטמין C ורכיבים אחרים של פירות וירקות בצבעים עזים נושאות סיכון מוגבר ל-RA. לעומת זאת, נראה שהתזונה הים תיכונית היא מגנה יחסית.  

סיכום 

אצל אנשים עם רבים מגורמי הסיכון הגנטיים ל-RA, חשיפה לגורם סיכון סביבתי בודד עשויה לעורר RA. עם זאת, אצל רוב האנשים, גורמים אלו (ואחרים שטרם זוהו) פועלים כנראה באופן מצטבר, מורידים לאט את הסף להתפתחות RA.  

עדכון: 28/04/2019

סקירה הבאה: 28/01/2022