الوراثة لالتهاب المفاصل الروماتويدي

مقدمة 

يعتبر التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) يتطور نتيجة للتفاعلات بين العوامل الموروثة (الوراثية) والعوامل البيئية (الأشياء التي نتعرض لها في البيئة مثل تدخين السجائر). 

لقد أتاحت التطورات التكنولوجية الحديثة فحص العوامل الوراثية المرتبطة بمرض التهاب المفاصل الروماتويدي بالتفصيل. حتى الآن، وجد الباحثون أكثر من 100 تغيير جيني تحدث بشكل أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. لقد تطلب التقدم في هذا المجال استثمارًا كبيرًا من المرضى وأسرهم والأطباء والباحثين ومؤسسات التمويل الخاصة بهم.  

على الرغم من وجود بعض التطورات المثيرة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي، فمن الواضح أن بعض هذه الأدوية تعمل بشكل أفضل لدى بعض المرضى مقارنة بغيرهم. من المأمول أن تزودنا الأبحاث في علم الوراثة الخاصة بالتهاب المفاصل الروماتويدي في المستقبل بمعلومات مهمة حول الأدوية التي من المحتمل أن يستجيب لها الفرد.  

توضح الفقرات أدناه التقدم الذي تم إحرازه حتى الآن في البحث الجيني و RA والفوائد المحتملة لهذا العمل على المدى الطويل. 

دليل على دور الجينات في التهاب المفاصل الروماتويدي: الدراسات العائلية 

أدت التقارير المعزولة عن التهاب المفاصل الروماتويدي الذي يؤثر على عدة أجيال في العائلات، والتي نُشرت جميعها في أوائل القرن العشرين، إلى إجراء المزيد من الدراسات في الخمسينيات والستينيات والسبعينيات. قارنت هذه عدد حالات التهاب المفاصل الروماتويدي لدى أقارب المرضى المصابين بالمرض مع عدد الحالات لدى أقارب المرضى الذين لا يعانون من المرض، أو مع عدد الحالات في عموم السكان. وأكدت هذه الدراسات أن أقارب الأفراد المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي لديهم خطر متزايد للإصابة بالمرض بأنفسهم، مقارنة بأقارب آخرين أو عامة السكان. وقد تباينت تقديرات درجة هذا الخطر بشكل كبير بين الدراسات، مما يعكس اختلاف الأساليب المستخدمة. أفادت أحدث دراسة لتقييم هذه المشكلة، والتي أجريت في السويد، أن أقارب الدرجة الأولى للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي (الوالد أو الأخ أو الابن) كانوا أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بثلاث مرات تقريبًا مقارنة بأقارب الدرجة الأولى للأشخاص من عامة الناس. سكان.  

دراسات التوأم 

قدمت الدراسات التي أجريت على التوائم أدلة إضافية على أن الجينات تساهم في خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. كان التوائم المتماثلون (التوائم الذين يتشاركون 100% من جيناتهم) أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي مقارنة بالتوائم غير المتطابقة (التوائم التي تشترك في 50% من جيناتهم). في إحدى الدراسات التي أجريت على توائم في المملكة المتحدة، كان كلا التوأمين مصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي في 15% من مجموعات التوائم المتماثلة في الدراسة، مقارنة بـ 4% من التوائم غير المتطابقة.  

ما مقدار خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الذي تحدده الجينات؟ 

على الرغم من أن العمل الموضح أعلاه يدعم بوضوح دور الجينات في تحديد خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، فمن الواضح أيضًا أنها لا تأخذ في الاعتبار قابلية الفرد للإصابة بالمرض. قد لا يكون لدى العديد من المرضى تاريخ عائلي للمرض، وفي العائلات التي لديها أكثر من فرد مصاب، لا ينتقل التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل واضح من جيل إلى آخر. تشير هذه الملاحظات إلى أن الجينات والبيئة والتفاعل بين الاثنين قد يحدد من يصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي. إن وراثة المرض هي تقدير لمدى تفسير الجينات لخطر المرض بين السكان ويمكن حساب "وراثة المرض" لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي باستخدام البيانات من الدراسات التوأم. تتراوح تقديرات الوراثة لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي، في الدراسات التي أجريت في شمال أوروبا، بين 53% و68%، مما يشير إلى أن العوامل الوراثية تمثل أكثر من نصف قابلية الإصابة بالمرض في هذه المجموعات السكانية.  

ما هي الجينات المسؤولة عن زيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي؟ 

تشارك العديد من الجينات في جعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. يساهم كل جين بكمية صغيرة في إجمالي خطر الإصابة بالمرض. يبدو أن الجينات المعنية تختلف بين الأفراد وبين السكان في أجزاء مختلفة من العالم. حتى الآن، تم إنجاز معظم العمل من خلال النظر في العلامات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأشخاص من أصل أوروبي.  

إن العثور على الجينات التي قد تزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، عندما يكون لها تأثير بسيط على هذا الخطر، أمر صعب، ولكن تم إحراز تقدم كبير. وقد أصبح هذا ممكنا بفضل تطورين مهمين. الأول هو التقدم التكنولوجي، الذي جعل من الممكن اختبار نسبة كبيرة من الجينوم (كل المادة الوراثية للفرد) بسرعة نسبية وبتكلفة معقولة على أعداد كبيرة من الأفراد. والثاني هو العدد الكبير من عينات المرضى والأصحاء التي تبرع بها المرضى وجمعها الباحثون المتعاونون في أنحاء مختلفة من العالم.  

كانت الطريقة الرئيسية المستخدمة لتحديد الجينات المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي هي النظر في الاختلافات في العلامات الجينية بين عدة آلاف من الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي وبدونه. عندما يكون هناك اختلاف أكبر في نسبة الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي والذين ليس لديهم علامات وراثية مما تتوقع العثور عليه، يقال إن هذه العلامات مرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. وقد حددت أكبر دراسة وراثية في هذا المجال 101 منطقة وراثية ترتبط بمرض التهاب المفاصل الروماتويدي.   

العديد من المناطق الوراثية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي قريبة من الجينات المشاركة في عمل الجهاز المناعي في الجسم، وهو المسؤول عن تحفيز الالتهاب في التهاب المفاصل الروماتويدي. ولذلك، فإنهم يسلطون الضوء على أجزاء الجهاز المناعي التي قد تستفيد من العلاج المستهدف من أجل تقليل أعراض وعلامات التهاب المفاصل الروماتويدي. ومن المثير للاهتمام أن العديد من المناطق الوراثية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي ترتبط أيضًا بأمراض المناعة الذاتية الأخرى مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، ومرض الاضطرابات الهضمية ومرض التهاب الأمعاء (IBD).  

أحد القيود الرئيسية لهذه الدراسات هو أنها تجد فقط العلامات الجينية المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي ولا تحدد الجينات الدقيقة المسببة له. ومع ذلك، هناك جينتان معروفتان بتورطهما في تطور مرض التهاب المفاصل الروماتويدي:  

1. جين HLA-DRB1: هذا الجين هو أقوى عامل خطر وراثي معروف لتطور التهاب المفاصل الروماتويدي. هناك العديد من المتغيرات المختلفة لهذا الجين، ويرتبط العديد منها بزيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. هناك أيضًا بعض الأدلة على وجود تفاعل بين بعض المتغيرات الجينية والعوامل البيئية، حيث يزداد خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بشكل خاص لدى الأفراد الذين يدخنون والذين لديهم أيضًا بعض متغيرات HLA-DRB1 عالية الخطورة.

2. جين بروتين تيروزين فوسفاتيز 22 (PTPN22): ليس من الواضح بعد بالضبط كيف يهيئ هذا الجين للإصابة بأمراض المناعة الذاتية، ولكن من المعروف أنه يرتبط باحتمال أقوى للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي.

من الممكن أن نكون واثقين من أن هذين الجينين متورطان لأن المتغيرات الجينية المرتبطة بـ RA موجودة في الجين نفسه وتغير وظيفتها. ومع ذلك، في كثير من الحالات، تكون المتغيرات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي موجودة بين الجينات. وهي تعمل من خلال التحكم في كمية المنتج الجيني، ولكن يمكن لتغيير جيني واحد أن يتحكم في أكثر من جين واحد و/أو يمكنه التحكم في الجينات على مسافة ما. يجري حاليًا الكثير من العمل لتأكيد جميع الجينات المعنية.  

الأجسام المضادة والجينات  

تتضمن اختبارات الدم التي يتم إجراؤها عادةً على الأشخاص الذين يشتبه في إصابتهم بالتهاب المفاصل الروماتويدي اختبارات للتحقق مما إذا كان الشخص يحمل أجسامًا مضادة (بروتينات يصنعها الجهاز المناعي للجسم) مرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، تسمى "عامل الروماتويد" و"الببتيد السيتروليني المضاد للدورة" (مضاد لـ CCP). تشير الدراسات إلى أن عوامل الخطر الجينية المرتبطة بـ RA تختلف بين الأفراد الذين لديهم أجسام مضادة لـ CCP أو لا. في إحدى الدراسات الحديثة، كان ما يقرب من نصف عوامل الخطر الجينية لالتهاب المفاصل الروماتويدي لها روابط أقوى بكثير مع المرض الإيجابي المضاد لـ CCP.  

ما مقدار السبب الوراثي لـ RA الذي حددناه؟ 

على الرغم من نجاح الدراسات في العثور على العلامات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، إلا أن ما يقرب من نصف الأسباب الوراثية لالتهاب المفاصل الروماتويدي لا تزال مجهولة. لذلك لا يزال هناك طريق طويل لنقطعه نحو تفصيل الأسباب الوراثية الدقيقة لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي، على الرغم من أن التحسينات المستمرة في التكنولوجيا المستخدمة لتحليل المواد الوراثية توفر الكثير من الأمل في تحديد الخطر الجيني "المفقود" في المستقبل. من المحتمل أن تساهم آلاف الجينات في زيادة طفيفة جدًا في المخاطر وأن المرضى سيكون لديهم مجموعات مختلفة لتفسير المخاطر الجينية لديهم.  

هل يمكن استخدام العلامات الجينية للتنبؤ بمن سيستجيب للأدوية؟ 

هذه أوقات مثيرة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي، مع توفر عدد من الأنواع المختلفة من الأدوية حاليًا لإدارة الحالة. إن الانفجار الأخير في عدد العلاجات "البيولوجية" والموجهة المتاحة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، والتي تعمل جميعها من خلال آليات مختلفة قليلاً، جعل من المهم تطوير طرق للتنبؤ بالأفراد الذين سيستفيدون من أي دواء. وهذا من شأنه أن يسمح لنا بتصميم العلاج لكل شخص.  

تم إجراء العديد من الدراسات الكبيرة التي ركزت على الأدوية البيولوجية "المضادة لـ TNF" للعثور على علامات وراثية قد تتنبأ بما إذا كانت هذه الأدوية من المحتمل أن تعمل بشكل جيد في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. بحثت إحدى الدراسات عن العلامات الجينية المرتبطة بانخفاض مستويات نشاط المرض لدى 2706 من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين يتلقون واحدًا من ثلاثة أدوية مضادة لـ TNF (إيتانيرسيبت، أو إنفليكسيماب، أو أداليموماب). ووجد الباحثون أن إحدى العلامات ارتبطت بانخفاض نشاط المرض لدى الأفراد الذين يتلقون عقار إيتانرسيبت. وفي دراسة أخرى، وُجد أن متغيرات الجينات HLA DRB1 التي تزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي تتنبأ أيضًا باستجابة أفضل لهذه العلاجات. هناك حاجة إلى المزيد من العمل في هذا المجال المهم؛ ومع ذلك، قبل أن نتمكن من استخدام المعلومات الجينية لتوجيه قرارات العلاج.  

هل يمكن استخدام العلامات الجينية للتنبؤ بمدى خطورة التهاب المفاصل الروماتويدي لدى شخص ما؟ 

إحدى طرق النظر إلى مدى خطورة التهاب المفاصل الروماتويدي لدى شخص ما هي النظر في مقدار الضرر الذي يظهر على الأشعة السينية المأخوذة من أيديهم وأقدامهم. أظهرت دراسة حديثة، باستخدام الأشعة السينية، أجريت على 325 شخصًا أيسلنديًا مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي، أن جينات الشخص مهمة جدًا في تحديد مقدار الضرر الذي لحق به، لكن الدراسات التي تبحث في هذه المشكلة لا تزال في مهدها نسبيًا. وذلك لأنه، من أجل البحث عن العلامات الجينية التي تتنبأ بهذا الضرر، تحتاج إلى الحصول على معلومات وراثية عن مجموعات كبيرة من الأشخاص وسيحتاجون أيضًا إلى إجراء أشعة سينية منتظمة بمرور الوقت. على الرغم من أن مجموعات المرضى مثل هذه نادرة نسبيًا، فقد حقق الباحثون بعض النجاح في تحديد العلامات الجينية المرتبطة بالضرر الذي يظهر على الأشعة السينية. كما هو الحال مع العلامات الجينية المرتبطة بالاستجابة للعلاج، هناك حاجة إلى المزيد من العمل في هذا المجال المهم.   

لماذا من المهم تحديد الجينات المرتبطة بمرض التهاب المفاصل الروماتويدي؟ 

هناك عدد من الأسباب التي تجعل من المهم تحديد الجينات الفردية المشاركة في تطور التهاب المفاصل الروماتويدي، وشدة التهاب المفاصل الروماتويدي، والاستجابات لعلاجات التهاب المفاصل الروماتويدي. وتشمل هذه:  

1. تحديد أهداف جديدة للعلاج: من خلال العثور على الجينات المسؤولة عن مرض التهاب المفاصل الروماتويدي، قد يتمكن الباحثون من تطوير أدوية جديدة تستهدف البروتينات التي تنتجها هذه الجينات؛ قد تكون هذه فعالة جدًا في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي.

2. التنبؤ بمن سيصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي: هناك الكثير من الأبحاث الجارية لمحاولة تطوير طرق للجمع بين عوامل الخطر الجينية والبيئية لتطوير التهاب المفاصل الروماتويدي، لتقدير خطر إصابة شخص ما بهذا المرض على مدى حياته. تعتبر المعلومات التي يمكنها تحديد الأفراد المعرضين لخطر كبير جدًا للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي أمرًا مهمًا. ويمكن أن يمكّن الباحثين من البحث عن طرق لمنع حدوث المرض لدى الأشخاص الذين لديهم خطر متزايد للإصابة به. تتضمن الأمثلة على كيفية الوقاية من التهاب المفاصل الروماتويدي ما يلي: (1) تغييرات نمط الحياة مثل التوقف عن التدخين (الأشخاص الذين يدخنون هم أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي) ولكن معرفة المخاطر الجينية يمكن أن تؤدي إلى احتمالية أكبر لتغيير السلوكيات مثل التدخين أو (2) العلاجات الدوائية (على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث في التجارب السريرية لتحديد أفضل العلاجات).

3. التنبؤ بمدى خطورة التهاب المفاصل الروماتويدي لدى شخص ما: كما هو الحال مع العلامات الجينية المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي، يمكن استخدام أي علامات وراثية يتبين أنها مرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الشديد للتنبؤ بخطر إصابة شخص ما بالتهاب المفاصل الروماتويدي الشديد عند ظهور التهاب المفاصل لأول مرة أعراض. وهذا من شأنه أن يسمح بتخصيص شدة كيفية علاج الأشخاص على أساس فردي في وقت مبكر من مرضهم.

4. إن التنبؤ بالعلاج الذي سيستجيب له شخص مصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي لمجموعة واسعة من الأدوية المتاحة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي يجعل من المهم تطوير أدوات لتحديد الدواء الذي سيعمل مع أي فرد. سيمنع هذا علاج شخص ما دون داعٍ بأدوية من غير المرجح أن تكون مفيدة له. أملنا هو أنه في المستقبل يمكن استخدام الجينات بهذه الطريقة.

ملخص 

على الرغم من أن الأمر استغرق قدرًا كبيرًا من الجهد لتحديد العلامات الجينية المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي، وشدة التهاب المفاصل الروماتويدي، والاستجابات للأدوية، إلا أن العمل الشاق قد بدأ للتو! هناك حاجة إلى المزيد من العمل لفهم الجينات التي تشارك فعليًا في هذه العمليات إلى جانب كيفية تغيير الاختلافات في هذه الجينات لجهاز المناعة والعملية الالتهابية.  

تم التحديث: 24/09/2019

المراجعة القادمة: 24/06/2022