علم الوراثة لالتهاب المفاصل الروماتويدي
ينتج التهاب المفاصل الروماتويدي عن مزيج من العوامل الوراثية والبيئية. وقد اكتشف الباحثون حتى الآن أكثر من 100 تغيير جيني تحدث بشكل أكثر شيوعاً لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.
مقدمة
يُعتقد أن التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) يتطور نتيجة للتفاعلات بين العوامل الوراثية (الجينية) والعوامل البيئية (الأشياء التي نتعرض لها في البيئة مثل تدخين السجائر).
أتاحت التطورات التكنولوجية الحديثة إمكانية دراسة العوامل الوراثية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بتفصيل دقيق. وقد اكتشف الباحثون حتى الآن أكثر من 100 تغير جيني شائع الحدوث لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. وقد تطلبت هذه التطورات في هذا المجال استثمارًا كبيرًا من المرضى وعائلاتهم والأطباء والباحثين والمؤسسات الممولة لهم.
رغم التطورات الواعدة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي، إلا أنه من الواضح أن بعض هذه الأدوية أكثر فعالية لدى بعض المرضى من غيرهم. ويُؤمل أن تُسهم الأبحاث المستقبلية في علم الوراثة الخاص بالتهاب المفاصل الروماتويدي في تزويدنا بمعلومات هامة حول الأدوية التي يُرجح أن يستجيب لها كل فرد.
توضح الفقرات التالية التقدم الذي تم إحرازه حتى الآن في مجال البحوث الجينية والتهاب المفاصل الروماتويدي والفوائد المحتملة لهذا العمل على المدى الطويل.
أدلة على دور الجينات في التهاب المفاصل الروماتويدي: دراسات عائلية
دفعت التقارير المتفرقة عن إصابة أجيال عديدة من العائلات بالتهاب المفاصل الروماتويدي، والتي نُشرت جميعها في أوائل القرن العشرين، إلى إجراء المزيد من الدراسات في الخمسينيات والستينيات والسبعينيات. قارنت هذه الدراسات عدد حالات التهاب المفاصل الروماتويدي لدى أقارب المرضى المصابين بالمرض مع عدد الحالات لدى أقارب المرضى غير المصابين به، أو مع عدد الحالات في عموم السكان. وأكدت هذه الدراسات أن أقارب المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي أكثر عرضة للإصابة بالمرض مقارنةً بأقاربهم الآخرين أو عموم السكان. تباينت تقديرات درجة هذا الخطر بشكل كبير بين الدراسات، مما يعكس اختلاف المنهجيات المستخدمة. وأفادت أحدث دراسة تناولت هذه المسألة، والتي أُجريت في السويد، أن أقارب الدرجة الأولى لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (الأب أو الأم، أو الأخ أو الأخت، أو الابن أو الابنة) كانوا أكثر عرضة للإصابة بالمرض بثلاثة أضعاف تقريبًا مقارنةً بأقارب الدرجة الأولى لأفراد من عموم السكان.
دراسات التوائم
أظهرت دراسات أجريت على التوائم أدلة إضافية على أن الجينات تساهم في خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. فقد كان التوائم المتطابقة (الذين يتشاركون 100% من جيناتهم) أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي من التوائم غير المتطابقة (الذين يتشاركون 50% من جيناتهم). وفي إحدى الدراسات التي أجريت على التوائم في المملكة المتحدة، تبين أن كلا التوأمين مصابان بالتهاب المفاصل الروماتويدي في 15% من مجموعات التوائم المتطابقة، مقارنةً بـ 4% من التوائم غير المتطابقة.
ما مدى تأثير الجينات على خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي؟
على الرغم من أن العمل المذكور أعلاه يدعم بوضوح دور الجينات في تحديد خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، فمن الواضح أيضًا أنها لا تفسر كل قابلية الفرد للإصابة بالمرض. قد لا يكون لدى العديد من المرضى تاريخ عائلي للمرض، وفي العائلات التي تضم أكثر من فرد مصاب، لا ينتقل التهاب المفاصل الروماتويدي بشكل واضح من جيل إلى آخر. تشير هذه الملاحظات إلى أن الجينات والبيئة والتفاعل بينهما قد تحدد من يُصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي. تُعدّ قابلية توريث المرض تقديرًا لمدى تفسير الجينات لخطر الإصابة بالمرض في مجتمع ما، ويمكن حساب "قابلية توريث المرض" لالتهاب المفاصل الروماتويدي باستخدام بيانات دراسات التوائم. تتراوح تقديرات قابلية توريث التهاب المفاصل الروماتويدي، في الدراسات التي أُجريت في شمال أوروبا، بين 53% و68%، مما يشير إلى أن العوامل الوراثية تُفسر أكثر من نصف قابلية الإصابة بالمرض في هذه المجتمعات.
ما هي الجينات المسؤولة عن زيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي؟
تساهم العديد من الجينات في زيادة احتمالية إصابة الأفراد بالتهاب المفاصل الروماتويدي. ويساهم كل جين بنسبة ضئيلة في المخاطر الإجمالية للإصابة بالمرض. ويبدو أن الجينات المعنية تختلف بين الأفراد وبين المجموعات السكانية في مختلف أنحاء العالم. وحتى الآن، تركزت معظم الدراسات على فحص المؤشرات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأشخاص من أصول أوروبية.
يُعدّ العثور على جينات قد تزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، عندما يكون تأثيرها على هذا الخطر ضئيلاً، أمرًا صعبًا، ولكن تم إحراز تقدم كبير في هذا المجال. وقد تحقق ذلك بفضل تطورين هامين. أولهما التقدم التكنولوجي الذي مكّن من فحص نسبة كبيرة من الجينوم (جميع المادة الوراثية للفرد) بسرعة وبتكلفة معقولة نسبيًا على أعداد كبيرة من الأفراد. وثانيهما العدد الكبير من عينات المرضى والأصحاء التي تبرع بها المرضى وجمعها باحثون متعاونون من مختلف أنحاء العالم.
تعتمد الطريقة الرئيسية لتحديد الجينات المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي على دراسة الاختلافات في المؤشرات الجينية بين آلاف الأشخاص المصابين وغير المصابين بهذا المرض. فعندما يكون الفرق في نسبة حاملي هذه المؤشرات الجينية بين المصابين وغير المصابين أكبر من المتوقع، يُقال إن هذه المؤشرات مرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. وقد حددت أكبر دراسة جينية في هذا المجال 101 منطقة جينية مرتبطة بهذا المرض.
ترتبط العديد من المناطق الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بجيناتٍ تُشارك في وظائف الجهاز المناعي، المسؤول عن تحفيز الالتهاب في هذا المرض. ولذلك، تُسلط هذه المناطق الضوء على أجزاء من الجهاز المناعي قد تستفيد من العلاج المُوجّه لتخفيف أعراض وعلامات التهاب المفاصل الروماتويدي. ومن المثير للاهتمام أن العديد من المناطق الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي ترتبط أيضاً بأمراض المناعة الذاتية الأخرى، مثل الذئبة الحمامية الجهازية، وداء السيلياك، ومرض التهاب الأمعاء.
من أبرز عيوب هذه الدراسات أنها لا تحدد سوى المؤشرات الجينية المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي، ولا تُحدد الجينات المسببة له بدقة. ومع ذلك، هناك جينان معروفان بتورطهما في تطور هذا المرض:
- جين HLA-DRB1: يُعد هذا الجين أقوى عامل خطر وراثي معروف للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. توجد العديد من المتغيرات المختلفة لهذا الجين، ويرتبط بعضها بزيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. كما توجد بعض الأدلة على وجود تفاعل بين بعض متغيرات الجين والعوامل البيئية، حيث يزداد خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بشكل خاص لدى المدخنين الذين يحملون أيضًا بعض متغيرات HLA-DRB1 عالية الخطورة.
- جين بروتين التيروزين فوسفاتاز 22 (PTPN22): لم يتضح بعد بالضبط كيف يهيئ هذا الجين للإصابة بأمراض المناعة الذاتية، ولكن من المعروف أنه مرتبط باحتمالية أكبر للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي.
من الممكن التأكد من تورط كلا الجينين، لأن الطفرات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي تقع في الجين نفسه وتُغير وظيفته. مع ذلك، في كثير من الحالات، تقع الطفرات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بين الجينات. تعمل هذه الطفرات عن طريق التحكم في كمية ناتج الجين، ولكن قد يتحكم تغيير جيني واحد في أكثر من جين، أو في جينات متباعدة. تُبذل جهود مكثفة حاليًا لتأكيد جميع الجينات المتورطة.
الأجسام المضادة الذاتية والجينات
تشمل فحوصات الدم الشائعة التي تُجرى للأشخاص المشتبه بإصابتهم بالتهاب المفاصل الروماتويدي اختباراتٍ للتحقق من وجود أجسام مضادة (بروتينات ينتجها الجهاز المناعي للجسم) مرتبطة بهذا المرض، تُسمى "عامل الروماتويد" و"مضاد الببتيد السيتروليني الحلقي" (anti-CCP). تشير الدراسات إلى أن عوامل الخطر الوراثية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي تختلف بين الأفراد الذين لديهم أجسام مضادة لـ anti-CCP والذين لا يملكونها. في إحدى الدراسات الحديثة، وُجد أن حوالي نصف عوامل الخطر الوراثية لالتهاب المفاصل الروماتويدي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالمرض المصحوب بأجسام مضادة لـ anti-CCP.
ما مدى تحديدنا للأسباب الجينية لالتهاب المفاصل الروماتويدي؟
على الرغم من نجاح الدراسات في تحديد المؤشرات الجينية المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي، لا يزال ما يقارب نصف الأسباب الجينية لهذا المرض مجهولاً. ولذلك، لا يزال الطريق طويلاً أمامنا لتحديد الأسباب الجينية الدقيقة لهذا المرض، مع أن التحسينات المستمرة في التقنيات المستخدمة لتحليل المادة الوراثية تبعث على أمل كبير في تحديد المخاطر الجينية "المفقودة" في المستقبل. ومن المرجح أن تساهم آلاف الجينات في زيادة طفيفة في المخاطر، وأن يكون لدى المرضى تركيبات جينية مختلفة تفسر مخاطرهم الجينية.
هل يمكن استخدام المؤشرات الجينية للتنبؤ بمن سيستجيب للأدوية؟
يشهد علاج التهاب المفاصل الروماتويدي تطورات مثيرة، مع توفر العديد من أنواع الأدوية المختلفة حاليًا للسيطرة على المرض. وقد أدى الانتشار الواسع للعلاجات البيولوجية والموجهة المتاحة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، والتي تعمل جميعها بآليات مختلفة قليلاً، إلى ضرورة تطوير طرق للتنبؤ بالأفراد الذين سيستفيدون من كل دواء. وهذا من شأنه أن يسمح لنا بتخصيص العلاج لكل مريض على حدة.
أُجريت العديد من الدراسات واسعة النطاق التي ركزت على الأدوية البيولوجية المضادة لعامل نخر الورم (TNF) بهدف إيجاد مؤشرات جينية قد تتنبأ بمدى فعالية هذه الأدوية لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. بحثت إحدى الدراسات عن مؤشرات جينية مرتبطة بانخفاض مستويات نشاط المرض لدى 2706 مريضًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي يتلقون أحد ثلاثة أدوية مضادة لعامل نخر الورم (إيتانيرسيبت، إنفليكسيماب، أو أداليموماب). ووجد الباحثون أن أحد هذه المؤشرات مرتبط بانخفاض نشاط المرض لدى الأفراد الذين يتلقون إيتانيرسيبت. وفي دراسة أخرى، وُجد أن متغيرات جين HLA DRB1 التي تزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي تتنبأ أيضًا باستجابة أفضل لهذه العلاجات. ومع ذلك، لا يزال هناك حاجة إلى مزيد من العمل في هذا المجال المهم قبل أن نتمكن من استخدام المعلومات الجينية لتوجيه قرارات العلاج.
هل يمكن استخدام المؤشرات الجينية للتنبؤ بمدى شدة التهاب المفاصل الروماتويدي لدى شخص ما؟
إحدى طرق تقييم شدة التهاب المفاصل الروماتويدي هي فحص مدى الضرر الظاهر في صور الأشعة السينية لليدين والقدمين. أظهرت دراسة حديثة، باستخدام الأشعة السينية، أجريت على 325 شخصًا آيسلنديًا مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي، أن الجينات تلعب دورًا بالغ الأهمية في تحديد مدى الضرر، إلا أن الدراسات التي تبحث في هذا الموضوع لا تزال في بداياتها. ويعود ذلك إلى أن البحث عن مؤشرات جينية تتنبأ بهذا الضرر يتطلب معلومات جينية عن مجموعات كبيرة من الأشخاص، بالإضافة إلى خضوعهم لفحوصات أشعة سينية دورية. ورغم ندرة مجموعات المرضى من هذا النوع، فقد حقق الباحثون بعض النجاح في تحديد مؤشرات جينية مرتبطة بالضرر الظاهر في صور الأشعة السينية. وكما هو الحال مع المؤشرات الجينية المرتبطة بالاستجابة للعلاج، لا يزال هناك حاجة إلى مزيد من العمل في هذا المجال المهم.
لماذا من المهم تحديد الجينات التي لها علاقة بمرض التهاب المفاصل الروماتويدي؟
هناك عدة أسباب تجعل من المهم تحديد الجينات الفردية المشاركة في تطور التهاب المفاصل الروماتويدي، وشدته، والاستجابة لعلاجاته. وتشمل هذه الأسباب ما يلي:
- تحديد أهداف جديدة للعلاج: من خلال إيجاد الجينات المشاركة في التهاب المفاصل الروماتويدي، قد يتمكن الباحثون من تطوير أدوية جديدة تستهدف البروتينات التي تنتجها هذه الجينات؛ وقد تكون هذه الأدوية فعالة للغاية في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي.
- التنبؤ بمن سيصاب بالتهاب المفاصل الروماتويدي: تُجرى حاليًا أبحاث مكثفة لتطوير طرق تجمع بين عوامل الخطر الوراثية والبيئية للإصابة بهذا المرض، وذلك لتقدير احتمالية إصابة الفرد به طوال حياته. وتُعدّ المعلومات التي تُحدد الأفراد المعرضين لخطر كبير للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي بالغة الأهمية، إذ تُمكّن الباحثين من دراسة سُبل الوقاية من المرض لدى الأشخاص الذين لديهم احتمالية متزايدة للإصابة به. ومن أمثلة سُبل الوقاية من التهاب المفاصل الروماتويدي: (1) تغييرات نمط الحياة، مثل الإقلاع عن التدخين (فالمدخنون أكثر عرضة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي)، ولكن معرفة المخاطر الوراثية قد تُسهم في زيادة احتمالية تغيير السلوكيات، مثل الإقلاع عن التدخين؛ أو (2) العلاجات الدوائية (مع العلم أن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث في التجارب السريرية لتحديد أفضل العلاجات).
- التنبؤ بمدى شدة التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الشخص: كما هو الحال مع المؤشرات الجينية المرتبطة بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي، يمكن استخدام أي مؤشرات جينية مرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الشديد للتنبؤ بخطر إصابة الشخص بالتهاب المفاصل الروماتويدي الشديد عند ظهور أعراض التهاب المفاصل لأول مرة. وهذا من شأنه أن يسمح بتخصيص شدة العلاج لكل مريض على حدة في المراحل المبكرة من المرض.
- يُعدّ التنبؤ بالعلاج الأنسب لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي من بين مجموعة الأدوية المتوفرة لعلاجه أمرًا بالغ الأهمية، ما يستدعي تطوير أدوات لتحديد الدواء الأنسب لكل مريض. سيمنع هذا العلاج غير الضروري استخدام أدوية من غير المرجح أن تُجدي نفعًا. ونأمل أن تُستخدم الجينات في المستقبل لهذا الغرض.
ملخص
على الرغم من الجهود الكبيرة التي بُذلت لتحديد المؤشرات الجينية المشاركة في تطور التهاب المفاصل الروماتويدي، وشدته، والاستجابة للأدوية، إلا أن العمل الجاد لم يبدأ إلا للتو! لا يزال هناك الكثير من العمل المطلوب لفهم الجينات التي تشارك فعلياً في هذه العمليات، وكيف تؤثر الاختلافات في هذه الجينات على الجهاز المناعي والعملية الالتهابية.
تاريخ التحديث: 24/09/2019