Genetyka reumatoidalnego zapalenia stawów
RZS jest spowodowane połączeniem czynników genetycznych i środowiskowych. Do tej pory naukowcy odkryli ponad 100 zmian genetycznych, które występują częściej u pacjentów z RZS.
Wstęp
Uważa się, że reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) rozwija się w wyniku interakcji między czynnikami dziedzicznymi (genetycznymi) a czynnikami środowiskowymi (czynnikami, na które jesteśmy narażeni w środowisku, takimi jak palenie papierosów).
Ostatnie postępy technologiczne umożliwiły szczegółowe zbadanie czynników genetycznych związanych z RZS. Do tej pory naukowcy odkryli ponad 100 zmian genetycznych, które występują częściej u pacjentów z RZS. Postęp w tej dziedzinie wymagał znacznych inwestycji ze strony pacjentów, ich rodzin, lekarzy, badaczy i instytucji finansujących.
Chociaż nastąpiły pewne obiecujące postępy w leczeniu RZS, oczywiste jest, że niektóre z tych leków działają lepiej u niektórych pacjentów niż u innych. Mamy nadzieję, że w przyszłości badania nad genetyką RZS dostarczą nam istotnych informacji na temat leków, na które dana osoba prawdopodobnie zareaguje.
Poniższe akapity przedstawiają postęp, jaki udało się dotychczas osiągnąć w badaniach genetycznych i nad reumatoidalnym zapaleniem stawów, a także potencjalne korzyści płynące z tych prac w dłuższej perspektywie.
Dowody na rolę genów w reumatoidalnym zapaleniu stawów: badania rodzinne
Pojedyncze doniesienia o RZS dotykającym kilka pokoleń w rodzinach, opublikowane na początku XX wieku, skłoniły do dalszych badań w latach 50., 60. i 70. Porównano w nich liczbę przypadków RZS u krewnych pacjentów z tą chorobą z liczbą przypadków u krewnych pacjentów bez tej choroby lub z liczbą przypadków w populacji ogólnej. Badania te potwierdziły, że krewni osób z RZS mieli zwiększone ryzyko zachorowania na tę chorobę w porównaniu z innymi krewnymi lub populacją ogólną. Szacunki stopnia tego ryzyka różniły się dość znacznie między badaniami, odzwierciedlając różne stosowane metody. Najnowsze badanie oceniające ten problem, przeprowadzone w Szwecji, wykazało, że krewni pierwszego stopnia pacjentów z RZS (rodzic, rodzeństwo lub dziecko) byli około trzy razy bardziej narażeni na rozwój RZS w porównaniu z krewnymi pierwszego stopnia osób z populacji ogólnej.
Badania bliźniacze
Badania bliźniąt dostarczyły dalszych dowodów na to, że geny przyczyniają się do ryzyka wystąpienia RZS. Bliźnięta jednojajowe (bliźnięta, które mają 100% wspólnych genów) były bardziej narażone na RZS niż bliźnięta dwujajowe (bliźnięta, które mają 50% wspólnych genów). W jednym z badań bliźniąt przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii, u 15% par bliźniąt jednojajowych w badaniu stwierdzono RZS u obu bliźniąt, w porównaniu z 4% u bliźniąt dwujajowych.
W jakim stopniu ryzyko wystąpienia reumatoidalnego zapalenia stawów jest uwarunkowane genetycznie?
Chociaż opisane powyżej badania jednoznacznie potwierdzają rolę genów w określaniu ryzyka wystąpienia RZS, oczywiste jest również, że nie odpowiadają one za całkowitą podatność danej osoby na tę chorobę. Wielu pacjentów może nie mieć rodzinnej historii choroby, a w rodzinach, w których występuje więcej niż jedna osoba, RZS nie jest jednoznacznie dziedziczone z pokolenia na pokolenie. Obserwacje te sugerują, że geny, środowisko i interakcje między nimi mogą decydować o tym, kto zachoruje na RZS. Dziedziczność choroby to szacunkowy stopień, w jakim geny wyjaśniają ryzyko wystąpienia choroby w populacji, a „dziedziczność choroby” RZS można obliczyć na podstawie danych z badań bliźniąt. Szacunki dziedziczności RZS w badaniach przeprowadzonych w Europie Północnej wahają się od 53% do 68%, co sugeruje, że czynniki genetyczne odpowiadają za ponad połowę podatności na chorobę w tych populacjach.
Które geny odpowiadają za zwiększone ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów?
Wiele genów wpływa na większe prawdopodobieństwo rozwoju RZS. Każdy gen w niewielkim stopniu przyczynia się do ogólnego ryzyka rozwoju choroby. Geny zaangażowane w ten proces wydają się różnić u poszczególnych osób i populacji w różnych częściach świata. Do tej pory większość badań przeprowadzono na podstawie analizy markerów genetycznych związanych z RZS u osób pochodzenia europejskiego.
Znalezienie genów, które mogłyby zwiększać ryzyko rozwoju RZS, mimo że mają na to ryzyko jedynie niewielki wpływ, jest trudne, ale poczyniono już znaczne postępy. Stało się to możliwe dzięki dwóm ważnym wydarzeniom. Pierwszym z nich jest postęp technologiczny, który umożliwił stosunkowo szybkie i niedrogie przetestowanie dużej części genomu (całego materiału genetycznego danej osoby) na dużej liczbie osób. Drugim jest duża liczba próbek kontrolnych od pacjentów i zdrowych osób, przekazanych przez pacjentów i zebranych przez naukowców współpracujących w różnych częściach świata.
Główną metodą identyfikacji genów związanych z rozwojem RZS jest analiza różnic w markerach genetycznych u tysięcy osób z RZS i bez RZS. Jeśli różnica w odsetku osób z RZS i bez RZS, u których występują markery genetyczne, jest większa niż można by się spodziewać, mówi się, że markery te są powiązane z RZS. Największe badanie genetyczne w tej dziedzinie zidentyfikowało 101 obszarów genetycznych powiązanych z RZS.
Wiele obszarów genetycznych związanych z RZS jest zbliżonych do genów zaangażowanych w funkcjonowanie układu odpornościowego organizmu, który odpowiada za rozwój stanu zapalnego w RZS. Wskazują one zatem obszary układu odpornościowego, które mogą skorzystać z ukierunkowanego leczenia w celu złagodzenia objawów RZS. Co ciekawe, wiele obszarów genetycznych związanych z RZS wiąże się również z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), celiakia i nieswoiste zapalenia jelit (IBD).
Jednym z głównych ograniczeń tych badań jest to, że wykrywają one jedynie markery genetyczne związane z rozwojem RZS i nie identyfikują konkretnych genów, które go wywołują. Istnieją jednak dwa geny, o których wiadomo, że biorą udział w rozwoju RZS:
- Gen HLA-DRB1: Ten gen jest najsilniejszym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju RZS. Istnieje wiele różnych wariantów tego genu, a kilka z nich wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju RZS. Istnieją również pewne dowody na interakcję między niektórymi wariantami genu a czynnikami środowiskowymi, ponieważ ryzyko rozwoju RZS jest szczególnie zwiększone u osób palących tytoń i posiadających również pewne warianty HLA-DRB1 wysokiego ryzyka.
- Gen fosfatazy tyrozynowej 22 (PTPN22): Nie jest jeszcze jasne, w jaki sposób ten gen predysponuje do chorób autoimmunologicznych, wiadomo jednak, że wiąże się z większym prawdopodobieństwem zachorowania na RZS.
Można być pewnym, że oba geny są zaangażowane, ponieważ warianty genetyczne związane z RZS znajdują się w samym genie i zmieniają jego funkcję. Jednak w wielu przypadkach warianty genetyczne związane z RZS znajdują się pomiędzy genami. Działają one poprzez kontrolowanie ilości produktu genowego, ale pojedyncza zmiana genetyczna może kontrolować więcej niż jeden gen i/lub geny oddalone od siebie o pewien czas. Obecnie trwają intensywne prace mające na celu potwierdzenie wszystkich zaangażowanych genów.
Autoprzeciwciała i geny
Badania krwi powszechnie wykonywane u osób z podejrzeniem RZS obejmują testy sprawdzające, czy dana osoba jest nosicielem przeciwciał (białek wytwarzanych przez układ odpornościowy) związanych z RZS, zwanych „czynnikiem reumatoidalnym” i „antycyklicznym cytrulinowanym peptydem” (anty-CCP). Badania wskazują, że genetyczne czynniki ryzyka związane z RZS różnią się u osób z przeciwciałami anty-CCP i bez nich. W jednym z niedawnych badań około połowa genetycznych czynników ryzyka RZS miała istotnie silniejszy związek z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał anty-CCP.
W jakim stopniu udało się nam zidentyfikować genetyczne przyczyny RZS?
Pomimo sukcesu badań nad znalezieniem markerów genetycznych związanych z RZS, około połowa genetycznych przyczyn RZS pozostaje nieznana. Wciąż długa droga do dokładnego określenia przyczyn genetycznych RZS, choć stały rozwój technologii wykorzystywanej do analizy materiału genetycznego daje nadzieję, że w przyszłości uda się zidentyfikować „brakujące” ryzyko genetyczne. Jest prawdopodobne, że tysiące genów może przyczyniać się do bardzo niewielkiego wzrostu ryzyka, a pacjenci będą mieli różne kombinacje genów wyjaśniające ich ryzyko genetyczne.
Czy markery genetyczne można wykorzystać do przewidywania, kto zareaguje na leki?
To ekscytujący okres w leczeniu RZS, z wieloma różnymi rodzajami leków dostępnych obecnie do leczenia tej choroby. Niedawny gwałtowny wzrost liczby terapii „biologicznych” i ukierunkowanych dostępnych w leczeniu RZS, z których każda działa poprzez nieco inne mechanizmy, sprawił, że ważne stało się opracowanie metod przewidywania, które osoby odniosą korzyści z danego leku. Pozwoliłoby to nam dostosować leczenie do indywidualnych potrzeb.
Przeprowadzono kilka obszernych badań nad lekami biologicznymi „anty-TNF” w celu znalezienia markerów genetycznych, które mogłyby przewidywać skuteczność tych leków u pacjentów z RZS. W jednym z badań poszukiwano markerów genetycznych związanych ze zmniejszeniem aktywności choroby u 2706 pacjentów z RZS otrzymujących jeden z trzech leków anty-TNF (etanercept, infliksymab lub adalimumab). Naukowcy odkryli, że jeden marker był związany ze zmniejszeniem aktywności choroby u osób otrzymujących etanercept. W innym badaniu wykazano również, że warianty genu HLA DRB1, które zwiększają ryzyko RZS, pozwalają przewidzieć lepszą odpowiedź na te metody leczenia. Konieczne są jednak dalsze badania w tej ważnej dziedzinie, zanim będziemy mogli wykorzystać informacje genetyczne do podejmowania decyzji terapeutycznych.
Czy markery genetyczne można wykorzystać do przewidywania stopnia zaawansowania reumatoidalnego zapalenia stawów u danej osoby?
Jednym ze sposobów oceny stopnia zaawansowania RZS u danej osoby jest obserwacja stopnia uszkodzeń widocznych na zdjęciach rentgenowskich dłoni i stóp. Niedawne badanie z wykorzystaniem promieni rentgenowskich przeprowadzone na 325 Islandczykach z RZS wykazało, że geny danej osoby odgrywają bardzo ważną rolę w określaniu stopnia uszkodzeń, ale badania nad tym zagadnieniem są dopiero w powijakach. Wynika to z faktu, że aby poszukiwać markerów genetycznych, które przewidują te uszkodzenia, konieczne jest posiadanie informacji genetycznych na temat dużych grup osób, a także regularne wykonywanie zdjęć rentgenowskich przez dłuższy czas. Chociaż takie grupy pacjentów są stosunkowo nieliczne, naukowcy odnieśli pewne sukcesy w identyfikacji markerów genetycznych związanych z uszkodzeniami widocznymi na zdjęciach rentgenowskich. Podobnie jak w przypadku markerów genetycznych związanych z odpowiedzią na leczenie, w tej ważnej dziedzinie konieczne są znacznie dalsze badania.
Dlaczego ważne jest zidentyfikowanie genów związanych z RZS?
Istnieje wiele powodów, dla których ważne jest zidentyfikowanie poszczególnych genów zaangażowanych w rozwój RZS, jego nasilenie i reakcje na leczenie RZS. Należą do nich:
- Identyfikacja nowych celów leczenia: poprzez odkrycie genów, które są zaangażowane w RZS, naukowcy mogą opracować nowe leki, które będą oddziaływać na białka produkowane przez te geny. Mogą one okazać się bardzo skuteczne w leczeniu RZS.
- Przewidywanie, kto zachoruje na RZS: trwają intensywne badania nad sposobami łączenia genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka rozwoju RZS, aby oszacować ryzyko rozwoju tej choroby w ciągu całego życia. Informacje umożliwiające identyfikację osób z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju RZS są istotne. Mogą one umożliwić naukowcom poszukiwanie sposobów zapobiegania wystąpieniu choroby u osób, u których ryzyko to jest znacznie podwyższone. Przykłady sposobów zapobiegania RZS obejmują: (1) zmiany stylu życia, takie jak rzucenie palenia (osoby palące są bardziej narażone na rozwój RZS), ale wiedza o ryzyku genetycznym może zwiększyć prawdopodobieństwo zmiany zachowań, takich jak palenie tytoniu, lub (2) leczenie farmakologiczne (chociaż konieczne będą dalsze badania kliniczne w celu ustalenia najlepszych metod leczenia).
- Przewidywanie, jak ciężki może być RZS u danej osoby: podobnie jak w przypadku markerów genetycznych związanych z rozwojem RZS, wszelkie markery genetyczne powiązane z ciężkim przebiegiem RZS mogłyby zostać wykorzystane do przewidywania ryzyka wystąpienia ciężkiego RZS u danej osoby, gdy po raz pierwszy pojawią się objawy zapalenia stawów. Pozwoliłoby to na indywidualne dostosowanie intensywności leczenia na wczesnym etapie choroby.
- Przewidywanie, jakie leczenie osoby z RZS zareaguje na szeroką gamę dostępnych leków, sprawia, że ważne jest opracowanie narzędzi pozwalających określić, który lek będzie skuteczny u poszczególnych pacjentów. Pozwoli to uniknąć niepotrzebnego leczenia kogoś lekiem, który prawdopodobnie nie zadziała w jego przypadku. Mamy nadzieję, że w przyszłości geny będą mogły być w ten sposób wykorzystywane.
Streszczenie
Chociaż identyfikacja markerów genetycznych zaangażowanych w rozwój RZS, jego nasilenie i reakcje na leki wymagała znacznego wysiłku, ciężka praca dopiero się rozpoczęła! Potrzeba znacznie więcej badań, aby zrozumieć geny faktycznie zaangażowane w te procesy, a także to, jak zmienność tych genów wpływa na układ odpornościowy i proces zapalny.
Zaktualizowano: 24.09.2019