הגנטיקה של דלקת מפרקים שגרונית
דלקת מפרקים שגרונית (RA) נגרמת משילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים. עד כה, חוקרים מצאו למעלה מ-100 שינויים גנטיים המתרחשים בתדירות גבוהה יותר בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית.
מָבוֹא
דלקת מפרקים שגרונית (RA) נחשבת כמתפתחת כתוצאה מאינטראקציות בין גורמים תורשתיים (גנטיים) לבין גורמים סביבתיים (דברים שאנו נחשפים אליהם בסביבה כמו עישון סיגריות).
התקדמות טכנולוגית אחרונה אפשרה לבחון, בפירוט, את הגורמים הגנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית. עד כה, חוקרים מצאו למעלה מ-100 שינויים גנטיים המתרחשים בתדירות גבוהה יותר אצל חולים עם דלקת מפרקים שגרונית. ההתקדמות בתחום זה דרשה השקעה ניכרת מצד חולים, משפחותיהם, רופאים, חוקרים ומוסדות המימון שלהם.
למרות שהיו כמה התפתחויות מרגשות בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (RA), ברור שחלק מהתרופות הללו עובדות טוב יותר אצל חלק מהחולים מאשר אצל אחרים. יש לקוות שבעתיד, מחקר הגנטיקה של RA יספק לנו מידע חשוב על התרופות שאליהן אדם עשוי להגיב.
הפסקאות שלהלן מתארות את ההתקדמות שהושגה עד כה במחקר הגנטי ובדלקת מפרקים שגרונית ואת היתרונות הפוטנציאליים של עבודה זו בטווח הארוך.
ראיות לתפקיד הגנים בדלקת מפרקים שגרונית: מחקרים משפחתיים
דיווחים בודדים על דלקת מפרקים שגרונית (RA) המשפיעה על מספר דורות במשפחות, שכולם פורסמו בתחילת המאה ה-20, הניעו מחקרים נוספים בשנות ה-50, ה-60 וה-70. אלה השוו את מספר מקרי דלקת מפרקים שגרונית בקרב קרובי משפחה של חולים במחלה עם מספר המקרים בקרב קרובי משפחה של חולים ללא המחלה, או עם מספר המקרים באוכלוסייה הכללית. מחקרים אלה אישרו כי קרובי משפחה של אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית היו בסיכון מוגבר לחלות במחלה בעצמם, בהשוואה לקרובי משפחה אחרים או לאוכלוסייה הכללית. ההערכות לגבי מידת הסיכון הזה השתנו במידה רבה בין המחקרים, דבר המשקף את השיטות השונות בהן נעשה שימוש. המחקר האחרון שבחן נושא זה, שנערך בשוודיה, דיווח כי קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים עם דלקת מפרקים שגרונית (הורה, אח או ילד) היו בסיכון גבוה פי שלושה בערך לפתח דלקת מפרקים שגרונית בהשוואה לקרובי משפחה מדרגה ראשונה של אנשים מהאוכלוסייה הכללית.
מחקרים על תאומים
מחקרים על תאומים הציעו ראיות נוספות לכך שגנים תורמים לסיכון לדלקת מפרקים שגרונית (RA). תאומים זהים (תאומים שחולקים 100% מהגנים שלהם) נטו יותר לחלות בדלקת מפרקים שגרונית (RA) מאשר תאומים לא זהים (תאומים שחולקים 50% מהגנים שלהם). במחקר אחד שכלל תאומים בבריטניה, שני התאומים סבלו מדלקת מפרקים שגרונית ב-15% מקבוצות התאומים הזהים במחקר, בהשוואה ל-4% בקרב תאומים לא זהים.
עד כמה הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית נקבע על ידי גנים?
למרות שהעבודה המתוארת לעיל תומכת בבירור בתפקידם של גנים בקביעת הסיכון לדלקת מפרקים שגרונית (RA), ברור גם שהם אינם מתחשבים בכל הרגישות של אדם למחלה. חולים רבים עשויים שלא להיות בעלי היסטוריה משפחתית של המחלה, ובמשפחות בהן יותר מאדם אחד חולה, דלקת מפרקים שגרונית אינה מועברת בבירור מדור לדור. תצפיות אלו מצביעות על כך שגנים, הסביבה והאינטראקציה בין השניים, עשויים לקבוע מי מפתח דלקת מפרקים שגרונית. התורשתיות של מחלה היא אומדן המידה שבה גנים מסבירים את הסיכון למחלה באוכלוסייה, וניתן לחשב את "תורשת המחלה" עבור דלקת מפרקים שגרונית באמצעות נתונים ממחקרי תאומים. אומדני התורשתיות עבור דלקת מפרקים שגרונית, במחקרים שבוצעו בצפון אירופה, נעים בין 53% ל-68%, דבר המצביע על כך שגורמים גנטיים מהווים יותר ממחצית מהרגישות למחלה באוכלוסיות אלו.
אילו גנים אחראים להגברת הסיכון לדלקת מפרקים שגרונית?
גנים רבים מעורבים בהגברת הסיכוי לפתח דלקת מפרקים שגרונית (RA). כל גן תורם במידה קטנה לסיכון הכולל לפתח את המחלה. נראה כי הגנים המעורבים משתנים בין פרטים ובין אוכלוסיות בחלקים שונים של העולם. עד כה, רוב העבודה נעשתה על ידי בחינת הסמנים הגנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית אצל אנשים ממוצא אירופאי.
מציאת גנים שעשויים להגביר את הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית (RA), כאשר יש להם השפעה קטנה בלבד על סיכון זה, היא קשה, אך חלה התקדמות רבה. הדבר התאפשר הודות לשתי התפתחויות חשובות. הראשונה היא ההתקדמות הטכנולוגית, שאפשרה לבדוק חלק גדול מהגנום (כל החומר הגנטי של אדם) במהירות ובמחיר סביר יחסית במספר גדול של אנשים. השנייה היא המספר הגדול של דגימות בקרה של חולים ובריאים שנתרמו על ידי חולים ונאספו על ידי חוקרים המשתפים פעולה בחלקים שונים של העולם.
השיטה העיקרית ששימשה לזיהוי גנים הקשורים להתפתחות דלקת מפרקים שגרונית (RA) הייתה לבחון את ההבדלים בסמנים גנטיים בין אלפי אנשים עם ובלי דלקת מפרקים שגרונית. כאשר יש הבדל גדול יותר ממה שניתן היה לצפות בשיעור האנשים עם ובלי דלקת מפרקים שגרונית שיש להם את הסמנים הגנטיים, נאמר שסמנים אלה קשורים לדלקת מפרקים שגרונית. המחקר הגנטי הגדול ביותר בתחום זה זיהה 101 אזורים גנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית.
רבים מהאזורים הגנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית (RA) קרובים לגנים המעורבים בתפקוד מערכת החיסון של הגוף, האחראית על גרימת דלקת בדלקת מפרקים שגרונית. לכן, הם מדגישים חלקים במערכת החיסון שעשויים להפיק תועלת מטיפול ממוקד על מנת להפחית את התסמינים והסימנים של RA. מעניין לציין, שרבים מהאזורים הגנטיים הקשורים ל-RA קשורים גם למחלות אוטואימוניות אחרות כגון זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), מחלת צליאק ומחלות מעי דלקתיות (IBD).
אחת המגבלות העיקריות של מחקרים אלה היא שהם מוצאים רק סמנים גנטיים הקשורים להתפתחות דלקת מפרקים שגרונית (RA) ואינם מזהים את הגנים המדויקים הגורמים לה. עם זאת, ישנם שני גנים הידועים כמעורבים בהתפתחות דלקת מפרקים שגרונית:
- הגן HLA-DRB1: גן זה הוא גורם הסיכון הגנטי החזק ביותר הידוע להתפתחות דלקת מפרקים שגרונית. ישנם וריאנטים רבים ושונים של גן זה, וכמה מהם קשורים לסיכון מוגבר להתפתחות דלקת מפרקים שגרונית. ישנן גם עדויות לאינטראקציה בין וריאנטים מסוימים של הגן לבין גורמים סביבתיים, שכן הסיכון לפתח דלקת מפרקים שגרונית מוגבר במיוחד אצל אנשים מעשנים שיש להם גם וריאנטים מסוימים של HLA-DRB1 בסיכון גבוה.
- הגן של חלבון טירוזין פוספטאז 22 (PTPN22): עדיין לא ברור בדיוק כיצד גן זה גורם למחלות אוטואימוניות, אך ידוע שהוא קשור לסיכוי גבוה יותר לפתח דלקת מפרקים שגרונית.
ניתן להיות בטוחים ששני הגנים הללו מעורבים מכיוון שהווריאנטים הגנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית (RA) ממוקמים בגן עצמו ומשנים את תפקידם. עם זאת, במקרים רבים, הווריאנטים הגנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית נמצאים בין גנים. הם פועלים על ידי שליטה בכמות תוצר הגן, אך שינוי גנטי יחיד יכול לשלוט ביותר מגן אחד ו/או יכול לשלוט בגנים במרחק מה. כיום מתבצעת עבודה רבה כדי לאשר את כל הגנים המעורבים.
נוגדנים עצמיים וגנים
בדיקות דם המבוצעות בדרך כלל אצל אנשים עם חשד לדלקת מפרקים שגרונית כוללות בדיקות לבדיקת האם האדם נושא נוגדנים (חלבונים המיוצרים על ידי מערכת החיסון של הגוף) הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית, הנקראים "גורם שגרוני" ו"פפטיד ציטרוליני אנטי-ציקלי" (אנטי-CCP). מחקרים מצביעים על כך שגורמי הסיכון הגנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית נבדלים בין אנשים עם נוגדנים אנטי-CCP לבין אנשים ללא נוגדנים אנטי-CCP. במחקר שנערך לאחרונה, לכמחצית מגורמי הסיכון הגנטיים לדלקת מפרקים שגרונית היו קשורים חזקים משמעותית למחלה חיובית ל-CCP.
כמה מהסיבה הגנטית לדלקת מפרקים שגרונית זיהינו?
למרות הצלחת המחקרים במציאת סמנים גנטיים הקשורים לדלקת מפרקים שגרונית (RA), כמחצית מהגורמים הגנטיים לדלקת מפרקים שגרונית נותרו לא ידועים. לכן, עדיין יש דרך ארוכה לעבור עד לפירוט הגורמים הגנטיים המדויקים לדלקת מפרקים שגרונית, אם כי השיפורים המתמידים בטכנולוגיה המשמשת לניתוח חומר גנטי מציעים תקווה רבה שבעתיד יזוהה הסיכון הגנטי "החסר". סביר להניח שאלפי גנים יכולים לתרום לעלייה קטנה מאוד בסיכון וכי לחולים יהיו שילובים שונים כדי להסביר את הסיכון הגנטי שלהם.
האם ניתן להשתמש בסמנים גנטיים כדי לחזות מי יגיב לתרופות?
אלו זמנים מרגשים בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (RA), עם מספר סוגים שונים של תרופות הזמינות כיום לטיפול במצב. העלייה האחרונה במספר הטיפולים ה"ביולוגיים" והממוקדים הזמינים לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, שכולם פועלים באמצעות מנגנונים שונים במקצת, הפכה את פיתוח דרכים לחזות אילו אנשים ייהנו מאיזו תרופה לחשוב. זה יאפשר לנו להתאים את הטיפול לכל אדם.
מספר מחקרים גדולים נערכו שהתמקדו בתרופות ביולוגיות "נוגדות TNF" כדי למצוא סמנים גנטיים שעשויים לחזות האם תרופות אלו עשויות לעבוד היטב בחולי דלקת מפרקים שגרונית. מחקר אחד חיפש סמנים גנטיים הקשורים לירידה ברמות פעילות המחלה ב-2,706 חולי דלקת מפרקים שגרונית שקיבלו אחת משלוש תרופות נוגדות TNF (אתנרספט, אינפליקסימאב או אדלימומאב). החוקרים מצאו שסמן אחד היה קשור לירידה בפעילות המחלה אצל אנשים שקיבלו אתנרספט. במחקר אחר, נמצא כי גם וריאנטים של הגן HLA DRB1 המגבירים את הסיכון לדלקת מפרקים שגרונית מנבאים תגובה טובה יותר לטיפולים אלו. נדרשת עבודה רבה יותר בתחום חשוב זה; עם זאת, לפני שנוכל להשתמש במידע גנטי כדי להנחות החלטות טיפול.
האם ניתן להשתמש בסמנים גנטיים כדי לחזות את חומרת דלקת מפרקים שגרונית אצל אדם?
דרך אחת לבחון את חומרת מחלת RA אצל אדם היא לבחון כמה נזק נראה בצילומי רנטגן של הידיים והרגליים. מחקר שנערך לאחרונה באמצעות צילומי רנטגן, בקרב 325 אנשים איסלנדים עם דלקת מפרקים שגרונית, הראה כי הגנים של אדם חשובים מאוד בקביעת כמות הנזק שנגרם לו, אך מחקרים שבדקו נושא זה נמצאים בחיתוליו היחסית. הסיבה לכך היא שכדי לחפש סמנים גנטיים שחוזים נזק זה, צריך מידע גנטי על קבוצות גדולות של אנשים, והם גם יצטרכו לעבור צילומי רנטגן סדירים לאורך זמן. למרות שקבוצות חולים כאלה הן נדירות יחסית, חוקרים הצליחו בזיהוי סמנים גנטיים הקשורים לנזק שנראה בצילומי רנטגן. כמו עם סמנים גנטיים הקשורים לתגובה לטיפול, נדרשת עבודה רבה יותר בתחום חשוב זה.
מדוע חשוב לזהות את הגנים המעורבים בדלקת מפרקים שגרונית?
ישנן מספר סיבות מדוע חשוב לזהות את הגנים האינדיבידואליים המעורבים בהתפתחות דלקת מפרקים שגרונית, חומרת דלקת מפרקים שגרונית ותגובות לטיפולים בדלקת מפרקים שגרונית. אלו כוללות:
- זיהוי מטרות חדשות לטיפול: באמצעות מציאת הגנים המעורבים בדלקת מפרקים שגרונית, חוקרים עשויים לפתח תרופות חדשות המכוונות לחלבונים המיוצרים על ידי גנים אלה; אלו עשויות להיות יעילות מאוד בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.
- ניבוי מי יפתח דלקת מפרקים שגרונית: מחקרים רבים מתנהלים כדי לנסות לפתח דרכים לשלב גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים לפתח דלקת מפרקים שגרונית, כדי להעריך את הסיכון של אדם לפתח מחלה זו לאורך החיים. מידע שיכול לזהות אנשים בסיכון גבוה מאוד לפתח דלקת מפרקים שגרונית הוא חשוב. זה יכול לאפשר לחוקרים לבחון דרכים למנוע את הופעת המחלה אצל אנשים בעלי סיכון מוגבר משמעותית לפתח אותה. דוגמאות לאופן שבו ניתן למנוע דלקת מפרקים שגרונית כוללות: (1) שינויים באורח החיים כמו הפסקת עישון (אנשים שמעשנים נוטים יותר לפתח דלקת מפרקים שגרונית), אך ידע על הסיכון הגנטי יכול לגרום לסבירות גבוהה יותר לשינוי התנהגויות כמו עישון או (2) טיפולים תרופתיים (אם כי יהיה צורך במחקר נוסף בניסויים קליניים כדי לקבוע את הטיפולים הטובים ביותר).
- ניבוי חומרת מחלת מפרקים שגרונית (RA) של אדם: בדומה לסמנים גנטיים הקשורים להתפתחות של דלקת מפרקים שגרונית, כל סמן גנטי שנמצא קשור לדלקת מפרקים שגרונית חמורה יכול לשמש לחיזוי הסיכון של אדם לפתח דלקת מפרקים שגרונית חמורה כאשר הוא מופיע לראשונה עם תסמיני דלקת פרקים. זה יאפשר להתאים את עוצמת הטיפול לאנשים באופן אישי בשלב מוקדם של מחלתם.
- ניבוי איזה טיפול יגיב למגוון הרחב של תרופות הזמינות לטיפול ב-RA מקשה על פיתוח כלים לזיהוי אילו תרופות יעבדו על אילו אנשים. זה ימנע טיפול מיותר בתרופה שסביר להניח שלא תעבוד עבורו. התקווה שלנו היא שבעתיד ניתן יהיה להשתמש בגנים באופן זה.
תַקצִיר
למרות שנדרש מאמץ ניכר לזהות את הסמנים הגנטיים המעורבים בהתפתחות דלקת מפרקים שגרונית, חומרתה ותגובות לתרופות, העבודה הקשה רק החלה! נדרשת עבודה רבה נוספת כדי להבין את הגנים המעורבים בפועל בתהליכים אלה, לצד האופן שבו שינויים בגנים אלה משנים את מערכת החיסון ואת התהליך הדלקתי.
עודכן: 24/09/2019