La genetica dell'artrite reumatoide

introduzione 

Si ritiene che l'artrite reumatoide (AR) si sviluppi come risultato delle interazioni tra fattori ereditari (genetici) e fattori ambientali (cose a cui siamo esposti nell'ambiente come il fumo di sigaretta). 

I recenti progressi tecnologici hanno permesso di esaminare, in dettaglio, i fattori genetici associati all'artrite reumatoide. Ad oggi, i ricercatori hanno scoperto oltre 100 cambiamenti genetici che si verificano più comunemente nei pazienti con artrite reumatoide. I progressi in questo campo hanno richiesto un investimento considerevole da parte dei pazienti, delle loro famiglie, dei medici, dei ricercatori e delle loro istituzioni finanziatrici.  

Sebbene ci siano stati alcuni sviluppi interessanti nel trattamento dell’artrite reumatoide, è chiaro che alcuni di questi farmaci funzionano meglio in alcuni pazienti che in altri. Si spera che, in futuro, la ricerca sulla genetica dell'artrite reumatoide possa fornirci importanti informazioni sui farmaci ai quali è probabile che un individuo risponda.  

I paragrafi seguenti descrivono i progressi compiuti finora nel campo della ricerca genetica e dell’AR e i potenziali benefici di questo lavoro a lungo termine. 

Prove per il ruolo dei geni nell'artrite reumatoide: studi familiari 

Rapporti isolati di artrite reumatoide che colpiscono diverse generazioni all'interno delle famiglie, tutti pubblicati all'inizio del XX secolo, hanno stimolato ulteriori studi negli anni '50, '60 e '70. Questi hanno confrontato il numero di casi di AR nei parenti di pazienti affetti dalla malattia con il numero di casi nei parenti di pazienti senza la malattia o con il numero di casi nella popolazione generale. Questi studi hanno confermato che i parenti di individui affetti da AR avevano un rischio maggiore di contrarre la malattia, rispetto ad altri parenti o alla popolazione generale. Le stime del grado di questo rischio variavano ampiamente tra gli studi, riflettendo i diversi metodi utilizzati. Lo studio più recente che ha valutato questo problema, condotto in Svezia, ha riportato che i parenti di primo grado di pazienti con artrite reumatoide (genitori, fratelli o figli) avevano circa tre volte più probabilità di sviluppare l'artrite reumatoide rispetto ai parenti di primo grado di persone di famiglia generale. popolazione.  

Studi sui gemelli 

Gli studi sui gemelli hanno offerto ulteriori prove del fatto che i geni contribuiscono al rischio di artrite reumatoide. I gemelli identici (gemelli che condividono il 100% dei loro geni) avevano maggiori probabilità di avere entrambi l'artrite reumatoide rispetto ai gemelli non identici (gemelli che condividono il 50% dei loro geni). In uno studio condotto su gemelli nel Regno Unito, entrambi i gemelli avevano l'artrite reumatoide nel 15% dei gruppi di gemelli identici presi in esame, rispetto al 4% dei gemelli non identici.  

Quanto del rischio di sviluppare l’artrite reumatoide è determinato dai geni? 

Sebbene il lavoro sopra delineato supporti chiaramente il ruolo dei geni nel determinare il rischio di artrite reumatoide, è anche chiaro che essi non tengono conto di tutta la suscettibilità di un individuo alla malattia. Molti pazienti potrebbero non avere una storia familiare di malattia e, nelle famiglie con più di un individuo affetto, l'artrite reumatoide non è chiaramente trasmessa da una generazione all'altra. Queste osservazioni suggeriscono che i geni, l’ambiente e l’interazione tra i due possono determinare chi sviluppa l’artrite reumatoide. L'ereditarietà di una malattia è una stima della misura in cui i geni spiegano il rischio di malattia in una popolazione e l'ereditarietà della malattia per l'artrite reumatoide può essere calcolata utilizzando i dati provenienti da studi sui gemelli. Le stime di ereditarietà per l'artrite reumatoide, in studi condotti nel Nord Europa, sono comprese tra il 53% e il 68%, suggerendo che i fattori genetici rappresentano più della metà della suscettibilità alla malattia in queste popolazioni.  

Quali geni sono responsabili dell’aumento del rischio di artrite reumatoide? 

Molti geni sono coinvolti nel rendere gli individui più propensi a sviluppare l’artrite reumatoide. Ciascun gene contribuisce in piccola parte al rischio complessivo di sviluppare la malattia. I geni coinvolti sembrano variare tra individui e tra popolazioni in diverse parti del mondo. Ad oggi, la maggior parte del lavoro è stato svolto esaminando i marcatori genetici associati all’artrite reumatoide nelle persone di origine europea.  

Trovare geni che potrebbero aumentare il rischio di sviluppare l’artrite reumatoide, quando hanno solo un piccolo effetto su tale rischio, è difficile, ma sono stati fatti molti progressi. Ciò è stato reso possibile da due importanti sviluppi. Il primo riguarda i progressi tecnologici, che hanno reso possibile testare gran parte del genoma (tutto il materiale genetico di un individuo) in modo relativamente rapido ed economico su un gran numero di individui. Il secondo è il gran numero di campioni di pazienti e controlli sani che sono stati donati dai pazienti e raccolti da ricercatori che collaborano in diverse parti del mondo.  

Il metodo principale utilizzato per identificare i geni associati allo sviluppo dell’artrite reumatoide è stato quello di esaminare le differenze nei marcatori genetici tra molte migliaia di persone con e senza artrite reumatoide. Quando c'è una differenza maggiore nella percentuale di persone con e senza AR che hanno i marcatori genetici di quanto ci si aspetterebbe di trovare, si dice che questi marcatori si associano all'AR. Il più grande studio genetico in quest'area ha identificato 101 aree genetiche associate all'artrite reumatoide.   

Molte delle aree genetiche associate all'artrite reumatoide sono vicine ai geni coinvolti nel funzionamento del sistema immunitario del corpo, che è responsabile dell'infiammazione nell'artrite reumatoide. Evidenziano quindi parti del sistema immunitario che potrebbero trarre beneficio da un trattamento mirato al fine di ridurre i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide. È interessante notare che molte delle aree genetiche associate all'artrite reumatoide si associano anche ad altre malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES), la celiachia e la malattia infiammatoria intestinale (IBD).  

Uno dei principali limiti di questi studi è che trovano solo marcatori genetici associati allo sviluppo dell’artrite reumatoide e non identificano i geni precisi che la causano. Esistono, tuttavia, due geni noti per essere coinvolti nello sviluppo dell’artrite reumatoide:  

1. Il gene HLA-DRB1: questo gene è il più forte fattore di rischio genetico conosciuto per lo sviluppo dell’artrite reumatoide. Esistono molte varianti diverse di questo gene e molte sono associate ad un aumento del rischio di sviluppare l'artrite reumatoide. Esistono anche prove di un'interazione tra alcune varianti del gene e fattori ambientali, poiché il rischio di sviluppare l'artrite reumatoide è particolarmente aumentato nei soggetti che fumano e che presentano anche alcune varianti HLA-DRB1 ad alto rischio.

2. Il gene della proteina tirosina fosfatasi 22 (PTPN22): non è ancora chiaro esattamente come questo gene predisponga alle malattie autoimmuni, ma è noto che è associato a una maggiore probabilità di sviluppare l'artrite reumatoide.

È possibile essere sicuri che entrambi questi geni siano coinvolti perché le varianti genetiche associate all'artrite reumatoide si trovano nel gene stesso e ne alterano la funzione. Tuttavia, in molti casi, le varianti genetiche associate all’artrite reumatoide si trovano tra i geni. Agiscono controllando la quantità di prodotto genetico, ma un singolo cambiamento genetico può controllare più di un gene e/o può controllare geni a una certa distanza. Attualmente è in corso un grande lavoro per confermare tutti i geni coinvolti.  

Autoanticorpi e geni  

Gli esami del sangue comunemente eseguiti su persone con sospetta artrite reumatoide includono test per verificare se la persona porta anticorpi (proteine ​​prodotte dal sistema immunitario dell'organismo) associati all'artrite reumatoide, chiamati “fattore reumatoide” e “peptide anticiclico citrullinato” (anti-CCP). Gli studi indicano che i fattori di rischio genetici associati all’artrite reumatoide differiscono tra individui con e senza anticorpi anti-CCP. In uno studio recente, circa la metà dei fattori di rischio genetici per l’artrite reumatoide avevano legami significativamente più forti con la malattia positiva agli anti-CCP.  

Quanta causa genetica dell’artrite reumatoide abbiamo identificato? 

Nonostante il successo degli studi nel trovare marcatori genetici associati all’artrite reumatoide, circa la metà delle cause genetiche dell’artrite reumatoide rimangono sconosciute. C’è quindi ancora molta strada da fare per definire le esatte cause genetiche dell’artrite reumatoide, anche se i costanti miglioramenti nella tecnologia utilizzata per analizzare il materiale genetico offrono molte speranze che, in futuro, venga identificato il rischio genetico “mancante”. È probabile che migliaia di geni possano contribuire ad un aumento molto piccolo del rischio e che i pazienti abbiano combinazioni diverse per spiegare il loro rischio genetico.  

I marcatori genetici possono essere utilizzati per prevedere chi risponderà ai farmaci? 

Questi sono tempi entusiasmanti per il trattamento dell’artrite reumatoide, con una serie di diversi tipi di farmaci attualmente disponibili per gestire la condizione. La recente esplosione del numero di terapie “biologiche” e mirate disponibili per il trattamento dell’artrite reumatoide, che funzionano tutte attraverso meccanismi leggermente diversi, ha reso importante sviluppare modi per prevedere quali individui trarranno beneficio da quale farmaco. Ciò ci consentirebbe di adattare il trattamento a ciascuna persona.  

Sono stati condotti numerosi studi di grandi dimensioni focalizzati sui farmaci biologici “anti-TNF” per trovare marcatori genetici che possano prevedere se questi farmaci funzioneranno bene nei pazienti con artrite reumatoide. Uno studio ha cercato marcatori genetici associati a una riduzione dei livelli di attività della malattia in 2.706 pazienti con artrite reumatoide trattati con uno dei tre farmaci anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab). I ricercatori hanno scoperto che un marcatore era associato a una riduzione dell’attività della malattia negli individui trattati con etanercept. In un altro studio, si è scoperto che anche le varianti del gene HLA DRB1 che aumentano il rischio di artrite reumatoide predicono una migliore risposta a questi trattamenti. È necessario molto più lavoro in questo importante settore; tuttavia, prima di poter utilizzare le informazioni genetiche per guidare le decisioni terapeutiche.  

È possibile utilizzare i marcatori genetici per prevedere la gravità dell'artrite reumatoide di una persona? 

Un modo per valutare la gravità dell'artrite reumatoide di qualcuno è osservare la quantità di danni evidenziati dalle radiografie delle mani e dei piedi. Uno studio recente, utilizzando i raggi X, su 325 persone islandesi affette da artrite reumatoide ha dimostrato che i geni di una persona sono molto importanti nel determinare quanti danni hanno, ma gli studi che esaminano questo problema sono relativamente agli inizi. Questo perché, per cercare marcatori genetici che predicono questo danno, è necessario disporre di informazioni genetiche su grandi gruppi di persone e sarebbe anche necessario che queste ultime fossero sottoposte a radiografie regolari nel tempo. Sebbene i gruppi di pazienti come questo siano relativamente scarsi, i ricercatori sono riusciti ad identificare i marcatori genetici associati ai danni evidenziati dai raggi X. Come per i marcatori genetici associati alla risposta al trattamento, è necessario molto più lavoro in questo importante settore.   

Perché è importante identificare i geni coinvolti nell’artrite reumatoide? 

Esistono diversi motivi per cui è importante identificare i singoli geni coinvolti nello sviluppo dell’artrite reumatoide, nella gravità dell’artrite reumatoide e nelle risposte ai trattamenti per l’artrite reumatoide. Questi includono:  

1. Identificazione di nuovi bersagli per il trattamento: attraverso la scoperta dei geni coinvolti nell'artrite reumatoide, i ricercatori potrebbero essere in grado di sviluppare nuovi farmaci che colpiscano le proteine ​​prodotte da questi geni; questi possono essere molto efficaci nel trattamento dell’artrite reumatoide.

2. Prevedere chi svilupperà l'artrite reumatoide: sono in corso molte ricerche per cercare di sviluppare modi per combinare fattori di rischio genetici e ambientali per lo sviluppo dell'artrite reumatoide, per stimare il rischio di sviluppare questa malattia nel corso della vita di qualcuno. Le informazioni che possono identificare gli individui ad altissimo rischio di sviluppare l’artrite reumatoide sono importanti. Potrebbe consentire ai ricercatori di cercare modi per prevenire che la malattia si manifesti in persone che hanno un rischio significativamente maggiore di svilupparla. Esempi di come si potrebbe prevenire l'artrite reumatoide includono: (1) cambiamenti nello stile di vita come smettere di fumare (le persone che fumano hanno maggiori probabilità di sviluppare l'artrite reumatoide) ma la conoscenza del rischio genetico può comportare una maggiore probabilità di cambiare comportamenti come il fumo o (2) trattamenti farmacologici (anche se sarebbero necessarie ulteriori ricerche negli studi clinici per stabilire i migliori trattamenti).

3. Predire quanto sarà grave l'artrite reumatoide di qualcuno: come con i marcatori genetici associati allo sviluppo dell'artrite reumatoide, qualsiasi marcatore genetico che risulta essere associato all'artrite reumatoide grave potrebbe essere utilizzato per prevedere il rischio di qualcuno di sviluppare l'artrite reumatoide grave quando si presenta per la prima volta con l'artrite sintomi. Ciò consentirebbe di personalizzare l’intensità del trattamento delle persone su base individuale nelle fasi iniziali della malattia.

4. Prevedere quale trattamento un soggetto affetto da artrite reumatoide risponderà all’ampia varietà di farmaci disponibili per trattare l’artrite reumatoide rende importante sviluppare strumenti per identificare quale farmaco funzionerà in quali individui. Ciò eviterà di trattare inutilmente qualcuno con un farmaco che difficilmente funzionerà per lui. La nostra speranza è che in futuro i geni possano essere utilizzati in questo modo.

Riepilogo 

Sebbene sia stato necessario uno sforzo considerevole per identificare i marcatori genetici coinvolti nello sviluppo dell’artrite reumatoide, nella gravità dell’artrite reumatoide e nella risposta ai farmaci, il duro lavoro è appena iniziato! È necessario molto più lavoro per comprendere i geni che sono effettivamente coinvolti in questi processi e il modo in cui le variazioni di questi geni alterano il sistema immunitario e il processo infiammatorio.  

Aggiornato: 24/09/2019

Prossima revisione: 24/06/2022