La genetica dell'artrite reumatoide
L'AR è causata da una combinazione di fattori genetici e ambientali. Ad oggi, i ricercatori hanno individuato oltre 100 alterazioni genetiche che si verificano più comunemente nei pazienti con AR.
Introduzione
Si ritiene che l'artrite reumatoide (AR) si sviluppi come risultato dell'interazione tra fattori ereditari (genetici) e fattori ambientali (fattori a cui siamo esposti nell'ambiente, come il fumo di sigaretta).
I recenti progressi tecnologici hanno reso possibile esaminare in dettaglio i fattori genetici associati all'AR. Ad oggi, i ricercatori hanno individuato oltre 100 alterazioni genetiche che si verificano più comunemente nei pazienti con AR. I progressi in questo campo hanno richiesto un investimento considerevole da parte dei pazienti, delle loro famiglie, dei medici, dei ricercatori e degli enti finanziatori.
Sebbene ci siano stati alcuni sviluppi entusiasmanti nel trattamento dell'AR, è chiaro che alcuni di questi farmaci sono più efficaci in alcuni pazienti rispetto ad altri. Si spera che, in futuro, la ricerca sulla genetica dell'AR possa fornirci informazioni importanti sui farmaci a cui un individuo è più propenso a rispondere.
Nei paragrafi seguenti vengono descritti i progressi compiuti finora nella ricerca genetica e nell'AR, nonché i potenziali benefici di questo lavoro a lungo termine.
Prove del ruolo dei geni nell'artrite reumatoide: studi familiari
Segnalazioni isolate di AR che colpivano diverse generazioni di famiglie, tutte pubblicate all'inizio del XX secolo, hanno stimolato ulteriori studi negli anni '50, '60 e '70. Questi studi hanno confrontato il numero di casi di AR nei parenti di pazienti affetti dalla malattia con il numero di casi nei parenti di pazienti non affetti dalla malattia, o con il numero di casi nella popolazione generale. Questi studi hanno confermato che i parenti di individui affetti da AR avevano un rischio maggiore di contrarre la malattia a loro volta, rispetto ad altri parenti o alla popolazione generale. Le stime del grado di questo rischio variavano notevolmente tra gli studi, riflettendo i diversi metodi utilizzati. Lo studio più recente che ha valutato questo problema, condotto in Svezia, ha riportato che i parenti di primo grado di pazienti affetti da AR (genitori, fratelli o figli) avevano circa tre volte più probabilità di sviluppare AR rispetto ai parenti di primo grado di persone appartenenti alla popolazione generale.
Studi sui gemelli
Studi sui gemelli hanno offerto ulteriori prove del contributo genetico al rischio di AR. I gemelli monozigoti (gemelli che condividono il 100% dei geni) avevano maggiori probabilità di essere entrambi affetti da AR rispetto ai gemelli non monozigoti (gemelli che condividono il 50% dei geni). In uno studio condotto su gemelli nel Regno Unito, il 15% delle coppie di gemelli monozigoti prese in esame presentava entrambi i gemelli affetti da AR, rispetto al 4% dei gemelli non monozigoti.
Quanto del rischio di sviluppare l'artrite reumatoide è determinato dai geni?
Sebbene il lavoro sopra descritto supporti chiaramente il ruolo dei geni nel determinare il rischio di AR, è anche chiaro che essi non spiegano completamente la suscettibilità di un individuo alla malattia. Molti pazienti potrebbero non avere una storia familiare di malattia e, nelle famiglie con più di un individuo affetto, l'AR non viene trasmessa chiaramente da una generazione all'altra. Queste osservazioni suggeriscono che i geni, l'ambiente e l'interazione tra i due possano determinare chi sviluppa l'AR. L'ereditarietà di una malattia è una stima della misura in cui i geni spiegano il rischio di malattia in una popolazione e l'"ereditarietà della malattia" per l'AR può essere calcolata utilizzando i dati degli studi sui gemelli. Le stime di ereditarietà per l'AR, negli studi condotti nel Nord Europa, sono comprese tra il 53% e il 68%, il che suggerisce che i fattori genetici siano responsabili di oltre la metà della suscettibilità alla malattia in queste popolazioni.
Quali geni sono responsabili dell'aumento del rischio di artrite reumatoide?
Molti geni contribuiscono ad aumentare la probabilità di sviluppare l'AR. Ogni gene contribuisce in piccola parte al rischio complessivo di sviluppare la malattia. I geni coinvolti sembrano variare da individuo a individuo e da popolazione a popolazione in diverse parti del mondo. Ad oggi, la maggior parte degli studi è stata condotta analizzando i marcatori genetici associati all'AR nelle persone di origine europea.
Individuare geni che potrebbero aumentare il rischio di sviluppare l'AR, quando hanno solo un effetto limitato su tale rischio, è difficile, ma sono stati compiuti molti progressi. Ciò è stato reso possibile da due importanti sviluppi. Il primo è il progresso tecnologico, che ha reso possibile testare un'ampia porzione del genoma (tutto il materiale genetico di un individuo) in tempi relativamente rapidi e a costi contenuti su un gran numero di individui. Il secondo è l'elevato numero di campioni di pazienti e di controlli sani donati dai pazienti e raccolti da ricercatori che collaborano in diverse parti del mondo.
Il metodo principale utilizzato per identificare i geni associati allo sviluppo dell'AR è stato quello di analizzare le differenze nei marcatori genetici tra migliaia di persone con e senza AR. Quando la differenza tra la proporzione di persone con e senza AR che presentano i marcatori genetici è maggiore di quanto ci si aspetterebbe, si dice che questi marcatori siano associati all'AR. Il più grande studio genetico in questo ambito ha identificato 101 aree genetiche associate all'AR.
Molte delle aree genetiche associate all'AR sono vicine a geni coinvolti nel funzionamento del sistema immunitario, responsabile dell'infiammazione nell'AR. Evidenziano quindi le aree del sistema immunitario che potrebbero beneficiare di un trattamento mirato per ridurre i sintomi e i segni dell'AR. È interessante notare che molte delle aree genetiche associate all'AR sono associate anche ad altre malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES), la celiachia e le malattie infiammatorie intestinali (MICI).
Uno dei principali limiti di questi studi è che individuano solo marcatori genetici associati allo sviluppo dell'AR e non identificano i geni precisi che la causano. Tuttavia, due geni sono noti per essere coinvolti nello sviluppo dell'AR:
- Il gene HLA-DRB1: questo gene è il più forte fattore di rischio genetico noto per lo sviluppo dell'AR. Esistono molte varianti diverse di questo gene e molte sono associate a un aumentato rischio di sviluppare l'AR. Esistono anche alcune prove di un'interazione tra alcune varianti del gene e fattori ambientali, poiché il rischio di sviluppare l'AR è particolarmente elevato negli individui che fumano e che presentano anche alcune varianti HLA-DRB1 ad alto rischio.
- Gene della proteina tirosina fosfatasi 22 (PTPN22): non è ancora chiaro esattamente in che modo questo gene predisponga alle malattie autoimmuni, ma è noto che è associato a una maggiore probabilità di sviluppare l'artrite reumatoide.
È possibile essere certi che entrambi i geni siano coinvolti perché le varianti genetiche associate all'AR si trovano nel gene stesso e ne alterano la funzione. Tuttavia, in molti casi, le varianti genetiche associate all'AR si trovano tra i geni. Agiscono controllando la quantità di prodotto genico, ma una singola variazione genetica può controllare più di un gene e/o può controllare geni a una certa distanza. Sono attualmente in corso molti studi per confermare tutti i geni coinvolti.
Autoanticorpi e geni
Gli esami del sangue comunemente eseguiti su persone con sospetta AR includono test per verificare se il soggetto è portatore di anticorpi (proteine prodotte dal sistema immunitario) associati all'AR, chiamati "fattore reumatoide" e "peptide anti-ciclico citrullinato" (anti-CCP). Gli studi indicano che i fattori di rischio genetici associati all'AR differiscono tra individui con e senza anticorpi anti-CCP. In uno studio recente, circa la metà dei fattori di rischio genetici per l'AR presentava un legame significativamente più forte con la malattia anti-CCP positiva.
Quanto abbiamo identificato della causa genetica dell'AR?
Nonostante il successo degli studi nell'individuazione di marcatori genetici associati all'AR, circa la metà delle cause genetiche dell'AR rimane sconosciuta. C'è quindi ancora molta strada da fare per definire nel dettaglio le cause genetiche esatte dell'AR, sebbene i continui miglioramenti nella tecnologia utilizzata per l'analisi del materiale genetico offrano grandi speranze che, in futuro, venga identificato il rischio genetico "mancante". È probabile che migliaia di geni possano contribuire a un aumento del rischio molto limitato e che i pazienti presentino diverse combinazioni per spiegare il loro rischio genetico.
I marcatori genetici possono essere utilizzati per prevedere chi risponderà ai farmaci?
Stiamo vivendo un periodo entusiasmante nel trattamento dell'AR, con diversi tipi di farmaci attualmente disponibili per gestire la condizione. La recente esplosione del numero di terapie "biologiche" e mirate disponibili per il trattamento dell'AR, ognuna delle quali agisce attraverso meccanismi leggermente diversi, ha reso importante sviluppare metodi per prevedere quali individui trarranno beneficio da ciascun farmaco. Questo ci permetterebbe di personalizzare il trattamento per ogni persona.
Sono stati condotti diversi studi di ampia portata incentrati sui farmaci biologici "anti-TNF" per individuare marcatori genetici in grado di predire l'efficacia di questi farmaci nei pazienti con AR. Uno studio ha esaminato i marcatori genetici associati a una riduzione dei livelli di attività della malattia in 2.706 pazienti con AR trattati con uno dei tre farmaci anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab). I ricercatori hanno scoperto che un marcatore era associato a una riduzione dell'attività della malattia nei soggetti trattati con etanercept. In un altro studio, è stato anche scoperto che le varianti del gene HLA DRB1 che aumentano il rischio di AR predicono una migliore risposta a questi trattamenti. Sono necessari molti più studi in questo importante ambito, tuttavia, prima di poter utilizzare le informazioni genetiche per orientare le decisioni terapeutiche.
I marcatori genetici possono essere utilizzati per prevedere la gravità dell'artrite reumatoide di una persona?
Un modo per valutare la gravità dell'AR di una persona è osservare l'entità del danno evidenziato dalle radiografie di mani e piedi. Uno studio recente, condotto utilizzando i raggi X su 325 islandesi affetti da AR, ha dimostrato che i geni di una persona sono molto importanti nel determinare l'entità del danno, ma gli studi che esaminano questo aspetto sono ancora agli inizi. Questo perché, per cercare marcatori genetici che prevedano questo danno, è necessario disporre di informazioni genetiche su ampi gruppi di persone, che dovrebbero anche essere state sottoposte a radiografie regolari nel tempo. Sebbene gruppi di pazienti come questo siano relativamente scarsi, i ricercatori hanno avuto un certo successo nell'identificare marcatori genetici associati al danno evidenziato dalle radiografie. Come per i marcatori genetici associati alla risposta al trattamento, sono necessari molti più studi in questo importante ambito.
Perché è importante identificare i geni coinvolti nell'AR?
Esistono diverse ragioni per cui è importante identificare i singoli geni coinvolti nello sviluppo dell'AR, nella sua gravità e nella risposta ai trattamenti. Tra queste:
- Identificazione di nuovi bersagli terapeutici: individuando i geni coinvolti nell'AR, i ricercatori potrebbero riuscire a sviluppare nuovi farmaci che prendono di mira le proteine prodotte da questi geni; questi potrebbero rivelarsi molto efficaci nel trattamento dell'AR.
- Prevedere chi svilupperà l'AR: sono in corso numerose ricerche per cercare di sviluppare metodi che combinino fattori di rischio genetici e ambientali per lo sviluppo dell'AR, al fine di stimare il rischio di sviluppare questa malattia nel corso della vita. Le informazioni che possono identificare gli individui ad altissimo rischio di sviluppare l'AR sono importanti. Potrebbero consentire ai ricercatori di valutare modi per prevenire l'insorgenza della malattia in persone che presentano un rischio significativamente maggiore di svilupparla. Esempi di come l'AR potrebbe essere prevenuta includono: (1) cambiamenti nello stile di vita come smettere di fumare (le persone che fumano hanno maggiori probabilità di sviluppare l'AR), ma la conoscenza del rischio genetico può comportare una maggiore probabilità di cambiare comportamenti come il fumo o (2) trattamenti farmacologici (sebbene siano necessarie ulteriori ricerche in studi clinici per stabilire i trattamenti migliori).
- Prevedere la probabile gravità dell'AR di un paziente: come per i marcatori genetici associati allo sviluppo dell'AR, qualsiasi marcatore genetico associato all'AR grave potrebbe essere utilizzato per prevedere il rischio di sviluppare un'AR grave quando si manifestano i primi sintomi dell'artrite. Ciò consentirebbe di personalizzare l'intensità del trattamento su base individuale fin dalle prime fasi della malattia.
- Per prevedere quale trattamento un paziente affetto da AR risponderà all'ampia gamma di farmaci disponibili per il trattamento dell'AR, è importante sviluppare strumenti per identificare quale farmaco sia efficace in quale individuo. Questo eviterà di trattare inutilmente un paziente con un farmaco che difficilmente funzionerà. La nostra speranza è che in futuro i geni possano essere utilizzati in questo modo.
Riepilogo
Sebbene siano stati necessari notevoli sforzi per identificare i marcatori genetici coinvolti nello sviluppo dell'AR, nella sua gravità e nella risposta ai farmaci, il duro lavoro è appena iniziato! Sono necessari molti altri studi per comprendere i geni effettivamente coinvolti in questi processi e come le variazioni di questi geni alterano il sistema immunitario e il processo infiammatorio.
Aggiornato: 24/09/2019