Qual è la causa dell'artrite reumatoide? Fattori non genetici

introduzione 

Raramente è possibile dire perché una determinata persona ha sviluppato l’artrite reumatoide (RA) ma, in termini generali, i pezzi del puzzle si stanno unendo. 

È chiaro che esiste la tendenza che l'artrite reumatoide sia ereditaria. Se c'è un membro della famiglia affetto da artrite reumatoide, il rischio di sviluppare l'artrite reumatoide aumenta da tre a nove volte. Se un membro di una coppia di gemelli identici ha l'artrite reumatoide, l'altro membro ha una probabilità del 15% di sviluppare la malattia. Questo è sostanzialmente più alto del rischio nella popolazione generale, che è di circa lo 0,8%. Poiché i gemelli identici hanno geni identici, questo alto grado di quella che viene chiamata "concordanza" indica un importante contributo genetico alla causa dell'artrite reumatoide. Negli studi sui gemelli è stato stimato che i fattori genetici determinano dal 50% al 60% del rischio di sviluppare l'artrite reumatoide. Il fatto che la concordanza non sia al 100% significa che giocano un ruolo anche altri fattori non genetici o “ambientali”. Usiamo il termine “ambientale” in un modo un po’ più ampio di quanto sia comune nel linguaggio quotidiano. Ci riferiamo all'ambiente in cui i geni hanno influenza, e quindi potremmo includere, ad esempio, lo stress psicologico, altre malattie mediche e fattori dell'ambiente esterno come l'inquinamento.  

Non esiste un singolo gene che sia la causa dell’artrite reumatoide. Negli ultimi 10 anni sono stati compiuti importanti progressi in termini di comprensione dei fattori genetici che predispongono all’artrite reumatoide. Molti di questi provengono da scansioni dell’intero genoma in ampie coorti di persone con artrite reumatoide. Sono stati identificati più di 100 geni e attualmente si sta lavorando per stabilire esattamente cosa fanno questi geni e come interagiscono tra loro e con i fattori ambientali. Allo stesso modo, non esiste un singolo fattore ambientale che sia sufficiente, di per sé, a causare l’artrite reumatoide. Possiamo pensare all'AR come ad una pianta. Innanzitutto ha bisogno del terreno in cui crescere. Il suolo equivale a fattori genetici. Poi ci sono i semi che devono essere piantati nel terreno. I semi equivalgono ai fattori di rischio non genetici. Quanto più ricco è il terreno (cioè quanti più geni associati all'artrite reumatoide possiede una persona), tanto minore sarà la quantità di semi necessari affinché una pianta cresca. Pertanto, nelle famiglie con diversi casi di artrite reumatoide, è probabile che siano presenti molti geni associati all'artrite reumatoide e quindi i fattori di rischio ambientale giocano un ruolo minore nello scatenare la malattia rispetto ai cosiddetti casi "sporadici" di artrite reumatoide. Inoltre, poiché i fattori genetici sono presenti fin dalla nascita, mentre i fattori ambientali si riscontrano per tutta la vita, le persone che sviluppano l’AR nelle prime fasi della vita hanno maggiori probabilità di avere un numero elevato di fattori di rischio genetici rispetto a coloro che sviluppano l’AR più tardi nella vita.  

Il decorso dell'artrite reumatoide 

Ci sono diverse fasi durante lo sviluppo dell'AR. Innanzitutto ci sono i fattori di rischio genetici chiamati geni di suscettibilità. In secondo luogo, ci sono i fattori di rischio ambientale per l’AR. Sono solo questi fattori che possono essere considerati come un vero contributo alla causa dell’artrite reumatoide. La fase successiva è quella in cui possono verificarsi varie anomalie in diverse parti del corpo, come la sinovia, l'intestino e i linfonodi. Molte persone che sviluppano un’infiammazione articolare dopo, ad esempio, un’infezione virale, migliorano entro poche settimane. In altre persone, l’artrite persiste e si sviluppa in artrite reumatoide. Prima di sviluppare l’artrite reumatoide clinica, spesso c’è un periodo di sintomi legati all’artrite infiammatoria. Dopo l'esordio dell'artrite reumatoide clinica, c'è una fase cronica. In questa fase, fattori genetici o ambientali (compreso il trattamento) possono influenzare la gravità della malattia. È molto importante distinguere in quale fase gioca un ruolo un particolare gene o fattore ambientale. Solo allora potremo sapere quale sarebbe il probabile risultato della rimozione o della modifica di questo particolare fattore. Ad esempio, se mangiare prugne fosse un fattore di rischio per lo sviluppo dell’artrite reumatoide (non è così, per quanto ne sappiamo!) ma non avesse alcun effetto sulla gravità della malattia una volta che l’artrite reumatoide si è sviluppata, allora non avrebbe senso consigliare le persone che soffrono di artrite reumatoide. ha dovuto smettere di mangiare prugne con RA. Potrebbe, tuttavia, essere utile consigliare al membro non affetto di una coppia di gemelli identici di smettere di mangiare prugne per cercare di prevenire lo sviluppo dell'artrite reumatoide.  

Per trovare i fattori di rischio per lo sviluppo dell’artrite reumatoide, dobbiamo studiare le persone il più vicino possibile alla comparsa dei sintomi. Se continuiamo a studiare queste persone man mano che la loro artrite migliora o progredisce, possiamo conoscere le influenze genetiche e ambientali sul decorso dell'artrite reumatoide.  

Indizi dalla storia e dalla geografia 

Uno studio sulla storia e la geografia dell’artrite reumatoide fornisce alcuni indizi interessanti sulla causa della malattia. In Europa non esistono descrizioni precise dell'artrite reumatoide prima del 1800. È sorprendente che le tipiche deformità della mano che spesso si sviluppano dopo molti anni di malattia, soprattutto se non trattata, non compaiano nella letteratura medica o ordinaria, nei dipinti o nei resti scheletrici. . Ciò suggerisce che l’artrite reumatoide potrebbe essere una “malattia moderna”. Al contrario, in Nord America, sono stati trovati scheletri risalenti a diverse migliaia di anni che mostrano prove di RA. Ad oggi, la più alta frequenza di RA si riscontra tra i popoli nativi americani. Ciò suggerisce che l'AR potrebbe aver avuto origine nel "Nuovo Mondo" ed essere stato trasportato nel "Vecchio Mondo". Il primo candidato che mi viene in mente è un’infezione. Non dobbiamo però dimenticare che anche altri prodotti, come il tabacco e le patate, venivano trasportati dal Nuovo Mondo al Vecchio.  

La comparsa dell’artrite reumatoide non è la stessa in tutto il mondo. L’AR è rara nelle parti meno sviluppate e rurali del mondo. Un ampio studio condotto in Nigeria non è riuscito a individuare un singolo caso. L'artrite reumatoide è rara anche nelle zone rurali della Cina e dell'Indonesia. Un interessante paio di studi condotti in Sud Africa hanno rilevato una bassa frequenza di AR tra i membri di un gruppo tribale africano in una zona rurale e tassi simili a quelli riscontrati negli europei tra i membri dello stesso gruppo tribale che si erano trasferiti a vivere in città. Ciò ha portato a una teoria secondo cui l’artrite reumatoide potrebbe essere correlata a uno stile di vita industrializzato. Tuttavia, lo stesso modello non è stato riscontrato tra i cinesi. Basse frequenze di RA sono state riscontrate a Hong Kong, che è una società altamente industrializzata. Forse gli africani hanno cambiato la loro dieta quando si sono trasferiti in città, mentre i cinesi no.  

Fattori di rischio ambientale per lo sviluppo dell'AR 

1. Fattori ormonali 

In tutto il mondo, l’artrite reumatoide è più comune nelle donne che negli uomini. Ciò suggerisce che i fattori ormonali possano svolgere un ruolo nello sviluppo della malattia. Sebbene studi recenti non abbiano dimostrato che la gravidanza e la parità (ovvero il numero di bambini nati vivi che una donna ha partorito) proteggano le donne dallo sviluppo dell'artrite reumatoide, le donne con parità di due o più figli avevano 2,8 volte più probabilità di sviluppare l'artrite reumatoide rispetto alle donne senza figli. . Dopo l'esordio, l'artrite reumatoide di solito va in remissione durante la gravidanza ed è anche molto insolito che la malattia inizi durante la gravidanza. La progressione dell'attività della malattia nelle donne con artrite reumatoide che rimangono incinte dopo l'esordio della malattia è inferiore rispetto a quelle che non sono incinte, ma questo è principalmente in quelle donne che sono negative agli autoanticorpi (cioè negative agli esami del sangue per gli autoanticorpi associati all'artrite reumatoide) .  

Negli ultimi cinquant’anni la pillola contraccettiva orale ha probabilmente svolto un ruolo importante nel ridurre l’incidenza dell’artrite reumatoide nelle donne più giovani dei paesi sviluppati. L’incidenza dell’artrite reumatoide nelle donne che hanno mai preso la pillola è circa la metà di quella delle donne che non hanno mai preso la pillola. Non è chiaro se questa protezione durerà per tutta la vita. È possibile che l'insorgenza dell'artrite reumatoide sia semplicemente stata ritardata fino a dopo la menopausa. Le donne in postmenopausa hanno un rischio doppio di sviluppare AR autoanticorpi negativi, ma non autoanticorpi positivi, rispetto alle donne in premenopausa. Non esiste ancora alcuna prova che la terapia ormonale sostitutiva abbia alcun effetto sullo sviluppo dell'artrite reumatoide o che la pillola abbia alcun effetto sul decorso dell'artrite reumatoide nelle donne che hanno già sviluppato la malattia.  

2. Altre condizioni mediche 

È sempre stata diffusa la convinzione che l’artrite reumatoide potesse essere causata da un’infezione. Molti ricercatori hanno dedicato la vita a cercare di identificare quell’agente, senza successo. Sembra ormai chiaro che nessun singolo germe causa tutti i casi di artrite reumatoide. Tuttavia, in una percentuale sostanziale di casi, l’artrite reumatoide inizia entro poche settimane da un’infezione di qualche tipo. Non è che l’infezione persista ma che la risposta immunitaria all’infezione non si “spegne” come dovrebbe. L’AR è una conseguenza di quella risposta immunitaria. Raramente, l’immunizzazione (che imita, in modo controllato, lo sviluppo dell’infezione) può fungere da fattore scatenante dell’artrite reumatoide in alcune persone. Tuttavia, è probabile che queste persone avrebbero sviluppato l’artrite reumatoide se avessero contratto l’infezione naturale da cui l’immunizzazione li proteggeva. Per quanto riguarda altre condizioni mediche, ci sono prove che il diabete mellito potrebbe essere associato all’artrite reumatoide. Si ritiene che le adipochine, che sono citochine, svolgano un ruolo sia nel diabete mellito che nell’artrite reumatoide.  

L’artrite reumatoide è più comune nelle persone che hanno già un’altra malattia autoimmune, probabilmente a causa del background genetico condiviso. 

3. Fattori di rischio personali per lo sviluppo dell'artrite reumatoide 

Sono stati studiati numerosi fattori legati allo stile di vita per ottenere una migliore comprensione di quali fattori possono essere associati allo sviluppo dell’artrite reumatoide. Ad oggi, la maggior parte dei risultati non sono conclusivi e alcuni fattori legati allo stile di vita sono associati allo sviluppo dell’artrite reumatoide negli uomini, ma non nelle donne e viceversa. Il fumo è il fattore di rischio più noto per l’artrite reumatoide. Il rischio di sviluppare l'artrite reumatoide è sostanzialmente più elevato nei fumatori e il fumo è associato alla presenza di autoanticorpi. C'è anche una tendenza nel numero di pacchetti-anno (il numero di pacchetti di sigarette fumati ogni giorno moltiplicato per il numero di anni di fumo) e nel rischio di sviluppare artrite reumatoide con un rischio aumentato del 26% per ogni 10 pacchetti-anno fumati negli uomini . Tuttavia, questa tendenza è meno chiara nelle donne.

Esistono anche prove che il fumo influenza il decorso dell'artrite reumatoide. Il fumo sembra avere effetti benefici sulla quantità di dolore e dolorabilità articolare sperimentati dalle persone con artrite reumatoide, e questo potrebbe essere il motivo per cui le persone con artrite reumatoide trovano difficile smettere di fumare. Tuttavia, le persone affette da artrite reumatoide che continuano a fumare hanno maggiori probabilità di sviluppare quelle che vengono chiamate malattie extra-articolari (ovvero che si verificano al di fuori delle articolazioni), come noduli, coinvolgimento dei polmoni o infiammazione dei vasi sanguigni. Esistono prove che il consumo di alcol potrebbe aiutare a prevenire lo sviluppo dell’artrite reumatoide, ma i risultati sono meno conclusivi di quelli relativi al fumo. Poiché le persone obese hanno livelli di alcuni ormoni come la leptina che aumenta anche specifiche citochine infiammatorie, si ritiene che l'obesità sia associata allo sviluppo dell'artrite reumatoide. Alcuni studi infatti hanno trovato un'associazione positiva tra un indice di massa corporea (BMI) più elevato e il rischio di artrite reumatoide, ma altri hanno trovato questa associazione solo in coloro che sviluppano artrite reumatoide sieronegativa.

Quando si considera lo stato socioeconomico, che include fattori quali reddito, istruzione, occupazione, vi sono prove che le persone provenienti da contesti socioeconomici inferiori hanno maggiori probabilità di sviluppare l’artrite reumatoide. Tuttavia, lo status socioeconomico è un concetto ampio e altri fattori possono in parte spiegare questa associazione (ad esempio BMI, fumo).  

Esistono prove che alcuni componenti della dieta possono aumentare il rischio di artrite reumatoide nei soggetti predisposti. Le diete ricche di carne rossa e povere di vitamina C e altri componenti di frutta e verdura dai colori vivaci sembrano comportare un rischio maggiore di artrite reumatoide. Al contrario, la cosiddetta dieta mediterranea sembra essere relativamente protettiva.  

Conclusione 

Nelle persone con molti fattori di rischio genetici per l’artrite reumatoide, l’esposizione a un singolo fattore di rischio ambientale può innescare l’artrite reumatoide. Tuttavia, nella maggior parte delle persone, questi fattori (e altri non ancora identificati) probabilmente agiscono in modo cumulativo, abbassando lentamente la soglia per lo sviluppo dell’artrite reumatoide.  

Aggiornato: 28/04/2019

Prossima revisione: 28/01/2022