Qual è la causa dell'artrite reumatoide? Fattori non genetici
Si stima che i fattori genetici determinino il 50-60% del rischio di sviluppare l'AR. Il fatto che questa percentuale non sia del 100% significa che anche altri fattori non genetici o "ambientali" giocano un ruolo.
Introduzione
È raro che una persona in particolare sviluppi l'artrite reumatoide (AR), ma in generale i pezzi del puzzle si stanno ricomponendo.
È chiaro che l'AR tende a essere ereditaria. Se un membro della famiglia è affetto da AR, il rischio di svilupparla aumenta da tre a nove volte. Se un membro di una coppia di gemelli identici è affetto da AR, l'altro membro ha una probabilità del 15% di sviluppare la malattia. Questa percentuale è sostanzialmente superiore al rischio nella popolazione generale, che è di circa lo 0,8%. Poiché i gemelli identici hanno geni identici, questo elevato grado di "concordanza" indica un importante contributo genetico alla causa dell'AR. Negli studi sui gemelli, è stato stimato che i fattori genetici determinino dal 50% al 60% del rischio di sviluppare AR. Il fatto che la concordanza non sia del 100% significa che anche altri fattori non genetici o "ambientali" giocano un ruolo. Stiamo utilizzando il termine "ambientale" in un senso un po' più ampio di quanto sia comune nel linguaggio quotidiano. Ci riferiamo all'ambiente in cui i geni hanno influenza, e quindi potremmo includere, ad esempio, lo stress psicologico, altre malattie mediche e fattori dell'ambiente esterno come l'inquinamento.
Non esiste un singolo gene che sia la causa dell'AR. Negli ultimi 10 anni si sono compiuti importanti progressi nella comprensione dei fattori genetici che predispongono all'AR. Molti di questi sono derivati da scansioni del genoma intero in ampie coorti di persone con AR. Sono stati identificati più di 100 geni e sono attualmente in corso studi per stabilire esattamente cosa fanno questi geni e come interagiscono tra loro e con i fattori ambientali. Allo stesso modo, non esiste un singolo fattore ambientale che sia sufficiente, da solo, a causare l'AR. Possiamo pensare all'AR come a una pianta. Innanzitutto ha bisogno del terreno in cui crescere. Il terreno è equivalente ai fattori genetici. Poi ci sono i semi che devono essere piantati nel terreno. I semi sono equivalenti ai fattori di rischio non genetici. Più ricco è il terreno (ovvero, più geni associati all'AR possiede una persona), minore è la quantità di semi necessaria alla crescita di una pianta. Pertanto, nelle famiglie con diversi casi di AR, è probabile che siano presenti molti geni associati alla malattia e che quindi i fattori di rischio ambientali giochino un ruolo minore nell'innescare la malattia rispetto ai cosiddetti casi "sporadici". Inoltre, poiché i fattori genetici sono presenti fin dalla nascita, mentre i fattori ambientali si riscontrano durante tutta la vita, le persone che sviluppano l'AR in età precoce hanno maggiori probabilità di avere un numero elevato di fattori di rischio genetici rispetto a coloro che la sviluppano in età avanzata.
Il decorso dell'artrite reumatoide
Lo sviluppo dell'AR si sviluppa in diverse fasi. In primo luogo, ci sono i fattori di rischio genetici, chiamati geni di suscettibilità. In secondo luogo, ci sono i fattori di rischio ambientali per l'AR. Solo questi fattori possono essere considerati come veri e propri fattori che contribuiscono alla causa dell'AR. La fase successiva è quella in cui possono verificarsi varie anomalie in diverse parti del corpo, come la sinovia, l'intestino e i linfonodi. Molte persone che sviluppano un'infiammazione articolare dopo, ad esempio, un'infezione virale, migliorano entro poche settimane. In altre persone, l'artrite persiste e si evolve in AR. Prima di sviluppare l'AR clinica, si verifica spesso un periodo di sintomi correlati all'artrite infiammatoria. Dopo l'insorgenza dell'AR clinica, si verifica una fase cronica. In questa fase, fattori genetici o ambientali (incluso il trattamento) possono influenzare la gravità della malattia. È molto importante distinguere in quale fase un particolare gene o fattore ambientale gioca un ruolo. Solo allora potremo sapere quale sarebbe il probabile risultato della rimozione o della modifica di questo particolare fattore. Ad esempio, se mangiare prugne fosse un fattore di rischio per lo sviluppo dell'AR (non lo è, per quanto ne sappiamo!) ma non avesse alcun effetto sulla gravità della malattia una volta che l'AR si è sviluppata, allora non avrebbe senso consigliare alle persone affette da AR di smettere di mangiare prugne. Potrebbe tuttavia avere senso consigliare al membro sano di una coppia di gemelli identici di smettere di mangiare prugne per cercare di prevenire lo sviluppo dell'AR.
Per individuare i fattori di rischio per lo sviluppo dell'AR, dobbiamo studiare le persone il più vicino possibile all'insorgenza dei sintomi. Se continuiamo a studiare queste persone man mano che l'artrite migliora o progredisce, possiamo scoprire le influenze genetiche e ambientali sul decorso dell'AR.
Indizi dalla storia e dalla geografia
Uno studio della storia e della geografia dell'AR fornisce alcuni indizi interessanti sulla causa della malattia. In Europa, non esistono descrizioni definitive dell'AR prima del 1800. È sorprendente che le tipiche deformità delle mani, che spesso si sviluppano dopo molti anni di malattia, soprattutto se non trattata, non compaiano nella letteratura medica o ordinaria, nei dipinti o nei resti scheletrici. Questo suggerisce che l'AR possa essere una "malattia moderna". Al contrario, in Nord America sono stati rinvenuti scheletri risalenti a diverse migliaia di anni fa che mostrano tracce di AR. Ad oggi, la più alta frequenza di AR si riscontra tra i popoli nativi americani. Questo suggerisce che l'AR potrebbe aver avuto origine nel "Nuovo Mondo" ed essere stata trasportata nel "Vecchio Mondo". Il primo candidato che viene in mente è un'infezione. Tuttavia, non dobbiamo dimenticare che anche altri prodotti come il tabacco e la patata furono trasportati dal Nuovo Mondo al Vecchio.
L'incidenza dell'AR non è la stessa in tutto il mondo. L'AR è rara nelle aree meno sviluppate e rurali del mondo. Un ampio studio in Nigeria non è riuscito a trovare un singolo caso. L'AR è rara anche nelle zone rurali della Cina e dell'Indonesia. Un interessante paio di studi in Sudafrica ha rilevato una bassa frequenza di AR tra i membri di un gruppo tribale africano in un'area rurale e tassi simili a quelli riscontrati negli europei tra i membri dello stesso gruppo tribale che si erano trasferiti a vivere in città. Ciò ha portato a una teoria secondo cui l'AR potrebbe essere correlata a uno stile di vita industrializzato. Tuttavia, lo stesso schema non è stato riscontrato tra i cinesi. Basse frequenze di AR sono state riscontrate a Hong Kong, che è una società altamente industrializzata. Forse gli africani hanno cambiato la loro dieta quando si sono trasferiti in città, mentre i cinesi no.
Fattori di rischio ambientali per lo sviluppo dell'AR
1. Fattori ormonali
In tutto il mondo, l'AR è più comune nelle donne che negli uomini. Ciò suggerisce che i fattori ormonali possano svolgere un ruolo nello sviluppo della malattia. Sebbene studi recenti non abbiano dimostrato che la gravidanza e la parità (ovvero il numero di figli nati vivi che una donna ha partorito) proteggano le donne dallo sviluppo dell'AR, le donne con parità di due o più figli avevano una probabilità 2,8 volte maggiore di sviluppare l'AR rispetto alle donne senza figli. Dopo l'insorgenza, l'AR di solito va in remissione durante la gravidanza, ed è anche molto raro che la malattia inizi durante la gravidanza. La progressione dell'attività della malattia nelle donne con AR che rimangono incinte dopo l'insorgenza della malattia è inferiore rispetto a quelle che non sono incinte, ma questo si verifica principalmente nelle donne che risultano autoanticorpi-negative (ovvero negative agli esami del sangue per gli autoanticorpi associati all'AR).
La pillola anticoncezionale orale ha probabilmente svolto un ruolo importante nel ridurre l'incidenza dell'AR nelle donne più giovani nei paesi sviluppati negli ultimi cinquant'anni. L'incidenza dell'AR nelle donne che hanno assunto la pillola è circa la metà di quella delle donne che non l'hanno mai presa. Non è chiaro se questa protezione durerà per tutta la vita. È possibile che l'insorgenza dell'AR sia stata semplicemente ritardata fino a dopo la menopausa. Le donne in postmenopausa hanno un rischio doppio di sviluppare AR autoanticorpi negativi, ma non AR autoanticorpi positivi, rispetto alle donne in premenopausa. Non ci sono ancora prove che la terapia ormonale sostitutiva abbia alcun effetto sullo sviluppo dell'AR o che la pillola abbia alcun effetto sul decorso dell'AR nelle donne che hanno già sviluppato la malattia.
2. Altre condizioni mediche
C'è sempre stata una convinzione diffusa che l'AR fosse probabilmente causata da un'infezione. Molti ricercatori hanno dedicato la loro vita a cercare di identificare questo agente, senza successo. Ora sembra chiaro che nessun singolo germe causa tutti i casi di AR. Tuttavia, in una percentuale sostanziale di casi, l'AR inizia entro poche settimane da un'infezione di qualche tipo. Non è che l'infezione persista, ma che la risposta immunitaria all'infezione non si "spegne" come dovrebbe. L'AR è una conseguenza di tale risposta immunitaria. Raramente, l'immunizzazione (che imita, in modo controllato, lo sviluppo dell'infezione) può agire come fattore scatenante dell'AR in alcune persone. Tuttavia, è probabile che queste persone avrebbero sviluppato l'AR se avessero contratto l'infezione naturale da cui l'immunizzazione le stava proteggendo. Per quanto riguarda altre condizioni mediche, ci sono alcune prove che il diabete mellito potrebbe essere associato all'AR. Si ritiene che le adipochine, che sono citochine, svolgano un ruolo sia nel diabete mellito che nell'AR.
L'artrite reumatoide è più comune nelle persone che hanno già un'altra malattia autoimmune, probabilmente a causa del background genetico condiviso.
3. Fattori di rischio personali per lo sviluppo dell'AR
Sono stati studiati diversi fattori legati allo stile di vita per comprendere meglio quali possano essere associati allo sviluppo dell'AR. Ad oggi, la maggior parte dei risultati non è conclusiva e alcuni fattori legati allo stile di vita sono associati allo sviluppo dell'AR negli uomini, ma non nelle donne e viceversa. Il fumo è il fattore di rischio più noto per l'AR. Il rischio di sviluppare l'AR è sostanzialmente più elevato nei fumatori e il fumo è associato alla presenza di autoanticorpi. Esiste anche una tendenza nel numero di pacchetti-anno (il numero di pacchetti di sigarette fumati al giorno moltiplicato per il numero di anni di fumo) e nel rischio di sviluppare l'AR, con un aumento del 26% del rischio per ogni 10 pacchetti-anno fumati negli uomini. Tuttavia, questa tendenza è meno chiara nelle donne.
Esistono anche alcune prove che il fumo influenzi il decorso dell'AR. Il fumo sembra avere effetti benefici sulla quantità di dolore e dolorabilità articolare che le persone con AR sperimentano, e questo potrebbe essere il motivo per cui le persone con AR trovano difficile smettere di fumare. Tuttavia, le persone con AR che continuano a fumare hanno maggiori probabilità di sviluppare quelle che vengono chiamate malattie extra-articolari (ovvero che si verificano al di fuori delle articolazioni), come noduli, coinvolgimento polmonare o infiammazione dei vasi sanguigni. Esistono alcune prove che il consumo di alcol potrebbe aiutare a prevenire lo sviluppo dell'AR, ma i risultati sono meno conclusivi di quelli relativi al fumo. Poiché le persone obese presentano livelli di alcuni ormoni come la leptina, che aumenta anche specifiche citochine infiammatorie, si ritiene che l'obesità sia associata allo sviluppo dell'AR. Alcuni studi hanno effettivamente trovato un'associazione positiva tra un indice di massa corporea (BMI) più elevato e il rischio di AR, ma altri hanno riscontrato questa associazione solo in coloro che sviluppano AR sieronegativa.
Considerando lo status socioeconomico, che include fattori come reddito, istruzione e professione, vi sono alcune prove che le persone provenienti da contesti socioeconomici più bassi abbiano maggiori probabilità di sviluppare l'AR. Tuttavia, lo status socioeconomico è un concetto ampio e altri fattori possono in parte spiegare questa associazione (ad esempio, BMI, fumo).
Esistono prove che alcuni componenti della dieta possano aumentare il rischio di AR nei soggetti predisposti. Le diete ricche di carne rossa e povere di vitamina C e di altri componenti di frutta e verdura dai colori vivaci sembrano comportare un rischio maggiore di AR. Al contrario, la cosiddetta dieta mediterranea sembra essere relativamente protettiva.
Conclusione
Nelle persone con molti fattori di rischio genetici per l'AR, l'esposizione a un singolo fattore di rischio ambientale può scatenare l'AR. Tuttavia, nella maggior parte delle persone, questi fattori (e altri non ancora identificati) agiscono probabilmente in modo cumulativo, abbassando lentamente la soglia per lo sviluppo dell'AR.
Aggiornato: 28/04/2019