La genética de la artritis reumatoide.
La AR es causada por una combinación de factores genéticos y ambientales. Hasta la fecha, los investigadores han encontrado más de 100 cambios genéticos que ocurren con mayor frecuencia en pacientes con AR.
Introducción
Se considera que la artritis reumatoide (AR) se desarrolla como resultado de interacciones entre factores heredados (genéticos) y factores ambientales (cosas a las que estamos expuestos en el medio ambiente, como fumar cigarrillos).
Los avances tecnológicos recientes han permitido examinar, en detalle, los factores genéticos asociados con la AR. Hasta la fecha, los investigadores han encontrado más de 100 cambios genéticos que ocurren con mayor frecuencia en pacientes con AR. Los avances en este campo han requerido una inversión considerable por parte de los pacientes, sus familias, médicos, investigadores y sus instituciones financiadoras.
Aunque ha habido algunos avances interesantes en el tratamiento de la AR, está claro que algunos de estos medicamentos funcionan mejor en algunos pacientes que en otros. Se espera que, en el futuro, la investigación sobre la genética de la AR pueda proporcionarnos información importante sobre los medicamentos a los que es probable que responda un individuo.
Los párrafos siguientes describen el progreso que se ha logrado hasta ahora en la investigación genética y la AR y los beneficios potenciales de este trabajo a largo plazo.
Evidencia del papel de los genes en la artritis reumatoide: estudios familiares
Informes aislados de AR que afectan a varias generaciones de familias, todos publicados a principios del siglo XX, dieron lugar a nuevos estudios en los años 50, 60 y 70. Estos compararon el número de casos de AR en familiares de pacientes con la enfermedad con el número de casos en familiares de pacientes sin la enfermedad, o con el número de casos en la población general. Estos estudios confirmaron que los familiares de personas con AR tenían un mayor riesgo de contraer la enfermedad, en comparación con otros familiares o la población general. Las estimaciones del grado de este riesgo variaron bastante entre los estudios, lo que refleja los diferentes métodos utilizados. El estudio más reciente que evaluó esta cuestión, realizado en Suecia, informó que los familiares de primer grado de pacientes con AR (padres, hermanos o hijos) tenían aproximadamente tres veces más probabilidades de desarrollar AR en comparación con los familiares de primer grado de personas de la comunidad general. población.
estudios de gemelos
Los estudios en gemelos ofrecieron más evidencia de que los genes contribuyen al riesgo de AR. Los gemelos idénticos (gemelos que comparten el 100 % de sus genes) tenían más probabilidades de tener AR que los gemelos no idénticos (gemelos que comparten el 50 % de sus genes). En un estudio con gemelos en el Reino Unido, ambos gemelos tenían AR en el 15% de los pares de gemelos idénticos en el estudio, en comparación con el 4% de los gemelos no idénticos.
¿Cuánto del riesgo de desarrollar artritis reumatoide está determinado por los genes?
Aunque el trabajo descrito anteriormente apoya claramente el papel de los genes en la determinación del riesgo de AR, también está claro que no explican toda la susceptibilidad de un individuo a la enfermedad. Es posible que muchos pacientes no tengan antecedentes familiares de la enfermedad y, en familias con más de un individuo afectado, la AR no se transmite claramente de una generación a otra. Estas observaciones sugieren que los genes, el medio ambiente y la interacción entre los dos pueden determinar quién desarrolla AR. La heredabilidad de una enfermedad es una estimación del grado en que los genes explican el riesgo de enfermedad en una población y la "heredabilidad de la enfermedad" para la AR se puede calcular utilizando los datos de estudios de gemelos. Las estimaciones de heredabilidad de la AR, en estudios realizados en el norte de Europa, están entre el 53% y el 68%, lo que sugiere que los factores genéticos representan más de la mitad de la susceptibilidad a la enfermedad en estas poblaciones.
¿Qué genes son responsables de aumentar el riesgo de artritis reumatoide?
Muchos genes participan en hacer que las personas sean más propensas a desarrollar AR. Cada gen contribuye en una pequeña cantidad al riesgo general de desarrollar la enfermedad. Los genes implicados parecen variar entre individuos y entre poblaciones en diferentes partes del mundo. Hasta la fecha, la mayor parte del trabajo se ha realizado analizando los marcadores genéticos asociados con la AR en personas de ascendencia europea.
Encontrar genes que puedan aumentar el riesgo de desarrollar AR, cuando sólo tienen un pequeño efecto sobre ese riesgo, es difícil, pero se han logrado muchos avances. Esto ha sido posible gracias a dos acontecimientos importantes. El primero son los avances tecnológicos, que han hecho posible probar una gran proporción del genoma (todo el material genético de un individuo) de manera relativamente rápida y asequible en un gran número de individuos. El segundo es la gran cantidad de muestras de pacientes y controles sanos que han sido donadas por pacientes y recolectadas por investigadores que colaboran en diferentes partes del mundo.
El principal método utilizado para identificar genes asociados con el desarrollo de la AR ha sido observar las diferencias en los marcadores genéticos entre miles de personas con y sin AR. Cuando hay una diferencia mayor de lo que se esperaría encontrar en la proporción de personas con y sin AR que tienen marcadores genéticos, se dice que estos marcadores se asocian con la AR. El estudio genético más grande en esta área ha identificado 101 áreas genéticas que se asocian con la AR.
Muchas de las áreas genéticas asociadas con la AR están cercanas a genes involucrados en el funcionamiento del sistema inmunológico del cuerpo, que es responsable de impulsar la inflamación en la AR. Por lo tanto, resaltan partes del sistema inmunológico que pueden beneficiarse de un tratamiento dirigido para reducir los síntomas y signos de la AR. Curiosamente, muchas de las áreas genéticas asociadas con la AR también se asocian con otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Una de las principales limitaciones de estos estudios es que sólo encuentran marcadores genéticos asociados con el desarrollo de la AR y no identifican los genes precisos que la causan. Sin embargo, se sabe que hay dos genes implicados en el desarrollo de la AR:
- El gen HLA-DRB1: este gen es el factor de riesgo genético más potente conocido para el desarrollo de la AR. Existen muchas variantes diferentes de este gen y varias están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar AR. También existe cierta evidencia de una interacción entre ciertas variantes del gen y factores ambientales, ya que el riesgo de desarrollar AR aumenta particularmente en personas que fuman y que también tienen ciertas variantes de HLA-DRB1 de alto riesgo.
- El gen de la proteína tirosina fosfatasa 22 (PTPN22): aún no está claro exactamente cómo este gen predispone a las enfermedades autoinmunes, pero se sabe que está asociado con una mayor probabilidad de desarrollar AR.
Es posible estar seguro de que ambos genes están involucrados porque las variantes genéticas que se asocian con la AR se encuentran en el propio gen y alteran su función. Sin embargo, en muchos casos, las variantes genéticas asociadas con la AR se encuentran entre genes. Actúan controlando la cantidad de producto genético, pero un solo cambio genético puede controlar más de un gen y/o puede controlar genes a cierta distancia. Actualmente se están realizando muchos trabajos para confirmar todos los genes implicados.
Autoanticuerpos y genes.
Los análisis de sangre que se realizan comúnmente en personas con sospecha de AR incluyen pruebas para verificar si la persona porta anticuerpos (proteínas producidas por el sistema inmunológico del cuerpo) asociados con la AR, llamados "factor reumatoide" y "péptido citrulinado anticíclico" (anti-CCP). Los estudios indican que los factores de riesgo genéticos asociados con la AR difieren entre individuos con y sin anticuerpos anti-CCP. En un estudio reciente, aproximadamente la mitad de los factores de riesgo genéticos de la AR tenían vínculos significativamente más fuertes con la enfermedad anti-CCP positiva.
¿Qué parte de la causa genética de la AR hemos identificado?
A pesar del éxito de los estudios para encontrar marcadores genéticos asociados con la AR, aproximadamente la mitad de las causas genéticas de la AR siguen siendo desconocidas. Por tanto, aún queda un largo camino por recorrer para detallar las causas genéticas exactas de la AR, aunque las constantes mejoras en la tecnología utilizada para analizar el material genético ofrecen muchas esperanzas de que, en el futuro, se identifique el riesgo genético “faltante”. Es probable que miles de genes puedan contribuir a un aumento muy pequeño del riesgo y que los pacientes tengan diferentes combinaciones para explicar su riesgo genético.
¿Se pueden utilizar marcadores genéticos para predecir quién responderá a los medicamentos?
Estos son tiempos emocionantes en el tratamiento de la AR, con varios tipos diferentes de medicamentos disponibles actualmente para controlar la afección. La reciente explosión en el número de terapias “biológicas” y dirigidas disponibles para tratar la AR, todas las cuales funcionan a través de mecanismos ligeramente diferentes, ha hecho que sea importante desarrollar formas de predecir qué individuos se beneficiarán de qué fármaco. Esto nos permitiría adaptar el tratamiento a cada persona.
Se han llevado a cabo varios estudios de gran tamaño centrados en fármacos biológicos "anti-TNF" para encontrar marcadores genéticos que puedan predecir si es probable que estos fármacos funcionen bien en pacientes con AR. Un estudio buscó marcadores genéticos asociados con una reducción en los niveles de actividad de la enfermedad en 2706 pacientes con AR que recibieron uno de tres medicamentos anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab). Los investigadores encontraron que un marcador estaba asociado con una reducción en la actividad de la enfermedad en individuos que recibían etanercept. En otro estudio, también se encontró que las variantes del gen HLA DRB1 que aumentan el riesgo de AR predicen una mejor respuesta a estos tratamientos. Es necesario trabajar mucho más en esta importante área; Sin embargo, antes de que podamos utilizar la información genética para guiar las decisiones de tratamiento.
¿Se pueden utilizar marcadores genéticos para predecir la gravedad de la artritis reumatoide de una persona?
Una forma de observar la gravedad de la AR de una persona es observar cuánto daño se muestra en las radiografías tomadas de las manos y los pies. Un estudio reciente, que utilizó rayos X, en 325 islandeses con AR mostró que los genes de una persona son muy importantes para determinar cuánto daño tiene, pero los estudios que analizan este tema se encuentran en su relativa infancia. Esto se debe a que, para buscar marcadores genéticos que predigan este daño, es necesario tener información genética de grandes grupos de personas y también sería necesario que se les hubieran realizado radiografías periódicamente a lo largo del tiempo. Aunque grupos de pacientes como este son relativamente escasos, los investigadores han tenido cierto éxito en la identificación de marcadores genéticos asociados con el daño que se muestra en las radiografías. Al igual que con los marcadores genéticos asociados con la respuesta al tratamiento, se necesita mucho más trabajo en esta importante área.
¿Por qué es importante identificar los genes implicados en la AR?
Hay varias razones por las que es importante identificar los genes individuales implicados en el desarrollo de la AR, la gravedad de la AR y las respuestas a los tratamientos de la AR. Éstas incluyen:
- Identificación de nuevos objetivos para el tratamiento: al encontrar los genes implicados en la AR, los investigadores podrían desarrollar nuevos fármacos dirigidos a las proteínas producidas por estos genes; Estos pueden ser muy eficaces en el tratamiento de la AR.
- Predecir quién desarrollará AR: se están realizando muchas investigaciones para tratar de desarrollar formas de combinar factores de riesgo genéticos y ambientales para desarrollar AR, para estimar el riesgo de que una persona desarrolle esta enfermedad a lo largo de su vida. Es importante la información que pueda identificar a las personas con un riesgo muy alto de desarrollar AR. Podría permitir a los investigadores buscar formas de prevenir que la enfermedad ocurra en personas que tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollarla. Ejemplos de cómo se podría prevenir la AR incluyen: (1) cambios en el estilo de vida, como dejar de fumar (las personas que fuman tienen más probabilidades de desarrollar AR), pero el conocimiento del riesgo genético puede resultar en una mayor probabilidad de cambiar comportamientos como fumar o (2) tratamientos farmacológicos (aunque se necesitarían más investigaciones en ensayos clínicos para establecer los mejores tratamientos).
- Predecir la gravedad de la AR de una persona: al igual que con los marcadores genéticos asociados con el desarrollo de la AR, cualquier marcador genético que se encuentre asociado con la AR grave podría usarse para predecir el riesgo de que una persona desarrolle AR grave cuando presenta artritis por primera vez. síntomas. Esto permitiría adaptar la intensidad del tratamiento a las personas de forma individual desde las primeras etapas de su enfermedad.
- Predecir qué tratamiento responderá alguien con AR a la amplia variedad de medicamentos disponibles para tratar la AR hace que sea importante desarrollar herramientas para identificar qué medicamento funcionará en qué personas. Esto evitará tratar innecesariamente a alguien con un medicamento que probablemente no funcione para él. Nuestra esperanza es que en el futuro los genes puedan utilizarse de esta manera.
Resumen
Aunque ha requerido un esfuerzo considerable para identificar los marcadores genéticos implicados en el desarrollo de la AR, su gravedad y las respuestas a los medicamentos, ¡el trabajo duro apenas ha comenzado! Se necesita mucho más trabajo para comprender los genes que realmente están involucrados en estos procesos y cómo las variaciones en estos genes alteran el sistema inmunológico y el proceso inflamatorio.
Actualizado: 24/09/2019