La genética de la artritis reumatoide
La AR es causada por una combinación de factores genéticos y ambientales. Hasta la fecha, los investigadores han descubierto más de 100 cambios genéticos que se presentan con mayor frecuencia en pacientes con AR.
Introducción
Se considera que la artritis reumatoide (AR) se desarrolla como resultado de interacciones entre factores hereditarios (genéticos) y factores ambientales (cosas a las que estamos expuestos en el entorno, como fumar cigarrillos).
Los recientes avances tecnológicos han permitido examinar en detalle los factores genéticos asociados con la AR. Hasta la fecha, los investigadores han descubierto más de 100 cambios genéticos que se presentan con mayor frecuencia en pacientes con AR. Los avances en este campo han requerido una inversión considerable por parte de los pacientes, sus familias, médicos, investigadores e instituciones que los financian.
Si bien se han producido avances prometedores en el tratamiento de la AR, es evidente que algunos de estos medicamentos funcionan mejor en algunos pacientes que en otros. Se espera que, en el futuro, la investigación sobre la genética de la AR nos brinde información importante sobre los medicamentos a los que es probable que responda una persona.
Los párrafos siguientes describen el progreso que se ha logrado hasta ahora en la investigación genética y la AR y los beneficios potenciales de este trabajo a largo plazo.
Evidencia del papel de los genes en la artritis reumatoide: estudios familiares
Informes aislados de AR que afectaban a varias generaciones en familias, todos publicados a principios del siglo XX, impulsaron estudios adicionales en las décadas de 1950, 1960 y 1970. Estos compararon el número de casos de AR en familiares de pacientes con la enfermedad con el número de casos en familiares de pacientes sin la enfermedad, o con el número de casos en la población general. Estos estudios confirmaron que los familiares de individuos con AR tenían un mayor riesgo de contraer la enfermedad, en comparación con otros familiares o la población general. Las estimaciones del grado de este riesgo variaron bastante entre los estudios, lo que refleja los diferentes métodos utilizados. El estudio más reciente que evaluó este problema, realizado en Suecia, informó que los familiares de primer grado de pacientes con AR (padre, madre, hermano o hijo) tenían aproximadamente tres veces más probabilidades de desarrollar AR en comparación con los familiares de primer grado de personas de la población general.
Estudios de gemelos
Estudios en gemelos aportaron más evidencia de que los genes contribuyen al riesgo de AR. Los gemelos idénticos (que comparten el 100% de sus genes) tenían mayor probabilidad de padecer AR que los gemelos no idénticos (que comparten el 50% de sus genes). En un estudio con gemelos en el Reino Unido, el 15% de los pares de gemelos idénticos participantes tenían AR, en comparación con el 4% de los gemelos no idénticos.
¿Qué porcentaje del riesgo de desarrollar artritis reumatoide está determinado por los genes?
Aunque el trabajo descrito anteriormente respalda claramente el papel de los genes en la determinación del riesgo de AR, también es claro que no explican toda la susceptibilidad de un individuo a la enfermedad. Muchos pacientes pueden no tener antecedentes familiares de la enfermedad, y en familias con más de un individuo afectado, la AR no se transmite claramente de una generación a otra. Estas observaciones sugieren que los genes, el entorno y la interacción entre ambos pueden determinar quién desarrolla AR. La heredabilidad de una enfermedad es una estimación del grado en que los genes explican el riesgo de enfermedad en una población y la "heredabilidad de la enfermedad" para la AR se puede calcular utilizando los datos de estudios en gemelos. Las estimaciones de heredabilidad para la AR, en estudios realizados en el norte de Europa, están entre el 53% y el 68%, lo que sugiere que los factores genéticos explican más de la mitad de la susceptibilidad a la enfermedad en estas poblaciones.
¿Qué genes son responsables de aumentar el riesgo de padecer artritis reumatoide?
Muchos genes intervienen en la mayor probabilidad de desarrollar AR. Cada gen contribuye en pequeña medida al riesgo general de desarrollar la enfermedad. Los genes implicados parecen variar entre individuos y poblaciones en diferentes partes del mundo. Hasta la fecha, la mayor parte de la investigación se ha centrado en el análisis de los marcadores genéticos asociados con la AR en personas de ascendencia europea.
Encontrar genes que puedan aumentar el riesgo de desarrollar AR, cuando su efecto sobre dicho riesgo es mínimo, es difícil, pero se han logrado grandes avances. Esto ha sido posible gracias a dos avances importantes. El primero son los avances tecnológicos, que han permitido analizar una gran proporción del genoma (todo el material genético de un individuo) de forma relativamente rápida y económica en un gran número de personas. El segundo es la gran cantidad de muestras de pacientes y controles sanos donadas por pacientes y recolectadas por investigadores que colaboran en diferentes partes del mundo.
El principal método utilizado para identificar genes asociados con el desarrollo de la AR ha sido observar las diferencias en los marcadores genéticos entre miles de personas con y sin AR. Cuando la diferencia en la proporción de personas con y sin AR que presentan los marcadores genéticos es mayor de lo esperado, se dice que estos marcadores se asocian con la AR. El estudio genético más amplio en esta área ha identificado 101 áreas genéticas asociadas con la AR.
Muchas de las áreas genéticas asociadas con la AR están cerca de genes que intervienen en el funcionamiento del sistema inmunitario, responsable de impulsar la inflamación en la AR. Por lo tanto, destacan partes del sistema inmunitario que podrían beneficiarse de un tratamiento dirigido para reducir los síntomas y signos de la AR. Curiosamente, muchas de las áreas genéticas asociadas con la AR también se asocian con otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Una de las principales limitaciones de estos estudios es que solo encuentran marcadores genéticos asociados con el desarrollo de la AR y no identifican los genes precisos que la causan. Sin embargo, se sabe que dos genes están involucrados en el desarrollo de la AR:
- El gen HLA-DRB1: Este gen constituye el factor de riesgo genético más importante conocido para el desarrollo de AR. Existen numerosas variantes de este gen, y varias se asocian con un mayor riesgo de desarrollar AR. También existe evidencia de una interacción entre ciertas variantes del gen y factores ambientales, ya que el riesgo de desarrollar AR es especialmente elevado en personas fumadoras y que también presentan ciertas variantes de alto riesgo del HLA-DRB1.
- El gen de la proteína tirosina fosfatasa 22 (PTPN22): todavía no está claro exactamente cómo este gen predispone a la enfermedad autoinmune, pero se sabe que está asociado con una mayor probabilidad de desarrollar AR.
Es posible tener certeza de la participación de ambos genes, ya que las variantes genéticas asociadas con la AR se encuentran en el propio gen y alteran su función. Sin embargo, en muchos casos, las variantes genéticas asociadas con la AR se encuentran entre genes. Actúan controlando la cantidad de producto génico, pero un solo cambio genético puede controlar más de un gen o genes distantes. Actualmente se está investigando a fondo para confirmar la participación de todos los genes.
Autoanticuerpos y genes
Los análisis de sangre que se realizan comúnmente a personas con sospecha de AR incluyen pruebas para verificar si la persona porta anticuerpos (proteínas producidas por el sistema inmunitario) asociados con la AR, llamados "factor reumatoide" y "antipéptido cíclico citrulinado" (anti-CCP). Los estudios indican que los factores de riesgo genéticos asociados con la AR difieren entre personas con y sin anticuerpos anti-CCP. En un estudio reciente, aproximadamente la mitad de los factores de riesgo genéticos para la AR presentaron una relación significativamente mayor con la enfermedad con anticuerpos anti-CCP positivos.
¿Cuánta causa genética de la AR hemos identificado?
A pesar del éxito de los estudios para encontrar marcadores genéticos asociados con la AR, aproximadamente la mitad de las causas genéticas de la AR siguen siendo desconocidas. Por lo tanto, aún queda un largo camino por recorrer para detallar las causas genéticas exactas de la AR, aunque las constantes mejoras en la tecnología utilizada para analizar el material genético ofrecen muchas esperanzas de que, en el futuro, se identifique el riesgo genético "faltante". Es probable que miles de genes puedan contribuir a un aumento muy pequeño del riesgo y que los pacientes presenten diferentes combinaciones que expliquen su riesgo genético.
¿Se pueden utilizar marcadores genéticos para predecir quién responderá a los medicamentos?
Vivimos tiempos emocionantes en el tratamiento de la AR, con diversos medicamentos disponibles para controlar esta enfermedad. El reciente aumento en el número de terapias biológicas y dirigidas, cada una con mecanismos ligeramente diferentes, ha hecho que sea importante desarrollar métodos para predecir qué personas se beneficiarán de cada fármaco. Esto nos permitiría adaptar el tratamiento a cada persona.
Se han realizado varios estudios a gran escala centrados en fármacos biológicos "anti-TNF" para encontrar marcadores genéticos que puedan predecir si estos fármacos probablemente funcionarán bien en pacientes con AR. Un estudio buscó marcadores genéticos asociados con una reducción en los niveles de actividad de la enfermedad en 2706 pacientes con AR que recibieron uno de tres medicamentos anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab). Los investigadores encontraron que un marcador estaba asociado con una reducción en la actividad de la enfermedad en individuos que recibieron etanercept. En otro estudio, también se encontró que las variantes del gen HLA DRB1 que aumentan el riesgo de AR predicen una mejor respuesta a estos tratamientos. Sin embargo, se necesita mucho más trabajo en esta importante área antes de que podamos usar la información genética para guiar las decisiones de tratamiento.
¿Se pueden utilizar marcadores genéticos para predecir la gravedad de la artritis reumatoide en una persona?
Una forma de evaluar la gravedad de la AR es observar el daño que se observa en las radiografías de manos y pies. Un estudio reciente, realizado con radiografías en 325 islandeses con AR, demostró que los genes de una persona son muy importantes para determinar el grado de daño, pero los estudios que analizan este tema se encuentran en una etapa relativamente incipiente. Esto se debe a que, para buscar marcadores genéticos que predigan este daño, se necesita información genética de grandes grupos de personas, quienes también deberían haberse sometido a radiografías periódicas a lo largo del tiempo. Aunque este tipo de grupos de pacientes son relativamente escasos, los investigadores han tenido cierto éxito en la identificación de marcadores genéticos asociados con el daño que se observa en las radiografías. Al igual que con los marcadores genéticos asociados con la respuesta al tratamiento, se necesita mucha más investigación en esta importante área.
¿Por qué es importante identificar los genes involucrados en la AR?
Existen diversas razones por las que es importante identificar los genes individuales implicados en el desarrollo de la AR, su gravedad y la respuesta a los tratamientos. Estas incluyen:
- Identificación de nuevos objetivos para el tratamiento: al encontrar los genes involucrados en la AR, los investigadores podrían desarrollar nuevos medicamentos dirigidos a las proteínas producidas por estos genes; estos podrían ser muy efectivos para tratar la AR.
- Predicción de quién desarrollará AR: se están realizando muchas investigaciones para intentar desarrollar formas de combinar factores de riesgo genéticos y ambientales para desarrollar AR, para estimar el riesgo de por vida de una persona de desarrollar esta enfermedad. La información que puede identificar a las personas con un riesgo muy alto de desarrollar AR es importante. Podría permitir a los investigadores buscar formas de prevenir la aparición de la enfermedad en personas que tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollarla. Ejemplos de cómo se podría prevenir la AR incluyen: (1) cambios en el estilo de vida como dejar de fumar (las personas que fuman tienen más probabilidades de desarrollar AR), pero el conocimiento del riesgo genético puede resultar en una mayor probabilidad de cambiar comportamientos como fumar o (2) tratamientos farmacológicos (aunque se necesitaría más investigación en ensayos clínicos para establecer los mejores tratamientos).
- Predecir la gravedad probable de la artritis reumatoide (AR): al igual que con los marcadores genéticos asociados al desarrollo de la AR, cualquier marcador genético que se encuentre asociado a la AR grave podría utilizarse para predecir el riesgo de que una persona desarrolle AR grave cuando presente los primeros síntomas de artritis. Esto permitiría adaptar la intensidad del tratamiento a cada paciente desde las primeras etapas de la enfermedad.
- Predecir qué tratamiento responderá una persona con AR, considerando la amplia variedad de medicamentos disponibles, hace que sea importante desarrollar herramientas para identificar qué medicamento funcionará en cada persona. Esto evitará tratar innecesariamente a alguien con un medicamento que probablemente no le funcione. Esperamos que, en el futuro, los genes puedan utilizarse de esta manera.
Resumen
Si bien ha sido un esfuerzo considerable identificar los marcadores genéticos implicados en el desarrollo de la AR, su gravedad y la respuesta a los medicamentos, ¡el trabajo arduo apenas comienza! Se necesita mucha más investigación para comprender los genes que realmente intervienen en estos procesos, así como cómo las variaciones en estos genes alteran el sistema inmunitario y el proceso inflamatorio.
Actualizado: 24/09/2019