¿Cuál es la causa de la artritis reumatoide? Factores no genéticos

Introducción 

Rara vez es posible decir por qué una persona en particular ha desarrollado artritis reumatoide (AR), pero, en términos generales, las piezas del rompecabezas están encajando. 

Está claro que existe una tendencia a que la AR sea hereditaria. Si hay un miembro de la familia con AR, el riesgo de desarrollar AR aumenta de tres a nueve veces. Si un miembro de un par de gemelos idénticos tiene AR, entonces el otro miembro tiene un 15% de posibilidades de desarrollar la enfermedad. Esto es sustancialmente mayor que el riesgo en la población general, que es aproximadamente del 0,8%. Dado que los gemelos tienen genes idénticos, este alto grado de lo que se llama "concordancia" apunta a una importante contribución genética a la causa de la AR. En estudios de gemelos, se ha estimado que los factores genéticos determinan entre el 50% y el 60% del riesgo de desarrollar AR. El hecho de que la concordancia no sea del 100% significa que también influyen otros factores no genéticos o “ambientales”. Estamos utilizando el término “ambiental” de una manera algo más amplia de lo que es común en el lenguaje cotidiano. Nos referimos al entorno en el que influyen los genes, por lo que podríamos incluir, por ejemplo, el estrés psicológico, otras enfermedades médicas y factores del entorno externo como la contaminación.  

No existe un solo gen que sea la causa de la AR. En los últimos 10 años se han producido importantes avances en la comprensión de los factores genéticos que predisponen a la AR. Muchos de estos provienen de exploraciones del genoma completo en grandes cohortes de personas con AR. Se han identificado más de 100 genes y actualmente se está trabajando para establecer exactamente qué hacen estos genes y cómo interactúan entre sí y con los factores ambientales. De manera similar, no existe un único factor ambiental que sea suficiente, por sí solo, para causar AR. Podemos pensar en la RA como si fuera una planta. En primer lugar, necesita el suelo en el que crecer. El suelo equivale a factores genéticos. Luego están las semillas que hay que plantar en el suelo. Las semillas equivalen a los factores de riesgo no genéticos. Cuanto más rico sea el suelo (es decir, cuantos más genes asociados con la AR tenga una persona), menor será la cantidad de semillas necesarias para que una planta crezca. Por lo tanto, dentro de las familias con varios casos de AR, es probable que existan muchos genes asociados con la AR y, por lo tanto, los factores de riesgo ambientales desempeñan un papel menor en el desencadenamiento de la enfermedad que en los llamados casos "esporádicos" de AR. Además, dado que los factores genéticos están presentes desde el nacimiento, mientras que los factores ambientales se encuentran a lo largo de la vida, las personas que desarrollan AR temprano en la vida tienen más probabilidades de tener una gran cantidad de factores de riesgo genéticos que aquellos que desarrollan AR más adelante en la vida.  

El curso de la artritis reumatoide 

Hay varias etapas durante el desarrollo de la AR. En primer lugar, están los factores de riesgo genéticos que se denominan genes de susceptibilidad. En segundo lugar, están los factores de riesgo ambientales para la AR. Se puede considerar que sólo estos factores contribuyen realmente a la causa de la AR. La siguiente fase es donde pueden ocurrir diversas anomalías en diferentes partes del cuerpo, como la membrana sinovial, el intestino y los ganglios linfáticos. Muchas personas que desarrollan inflamación de las articulaciones después de, por ejemplo, una infección viral, mejoran en unas pocas semanas. En otras personas, la artritis persiste y se convierte en AR. Antes de desarrollar AR clínica, suele haber un período de síntomas relacionados con la artritis inflamatoria. Después del inicio de la AR clínica, hay una fase crónica. En esta etapa, los factores genéticos o ambientales (incluido el tratamiento) pueden influir en la gravedad de la enfermedad. Es muy importante distinguir en qué fase interviene un determinado gen o factor ambiental. Sólo entonces podremos saber cuál sería el resultado probable de eliminar o modificar este factor en particular. Por ejemplo, si comer ciruelas fuera un factor de riesgo para desarrollar AR (¡hasta donde sabemos, no lo es!) pero no tuviera ningún efecto sobre la gravedad de la enfermedad una vez que se desarrolló la AR, entonces no tendría sentido aconsejar a las personas que Tenía AR para dejar de comer ciruelas. Sin embargo, podría tener algún mérito aconsejar al miembro no afectado de una pareja de gemelos idénticos que deje de comer ciruelas para tratar de prevenir el desarrollo de AR.  

Para encontrar factores de riesgo para el desarrollo de AR, necesitamos estudiar a las personas lo más cerca posible del inicio de sus síntomas. Si continuamos estudiando a estas personas a medida que su artritis mejora o progresa, podremos aprender sobre las influencias genéticas y ambientales en el curso de la AR.  

Pistas de la historia y la geografía 

Un estudio de la historia y geografía de la AR proporciona algunas pistas intrigantes con respecto a la causa de la enfermedad. En Europa, no existen descripciones definitivas de la AR antes de 1800. Es sorprendente que las deformidades típicas de las manos que a menudo se desarrollan después de muchos años de enfermedad, especialmente si no se tratan, no aparezcan en la literatura médica o ordinaria, en pinturas o restos esqueléticos. . Esto sugiere que la AR puede ser una "enfermedad moderna". Por el contrario, en América del Norte se han encontrado esqueletos que datan de varios miles de años y que sí muestran evidencia de AR. Hasta el día de hoy, la mayor frecuencia de AR se encuentra entre los pueblos nativos americanos. Esto sugiere que la AR puede haberse originado en el "Nuevo Mundo" y haber sido transportada al "Viejo Mundo". El primer candidato que me viene a la mente es una infección. Sin embargo, no hay que olvidar que otros artículos como el tabaco y la patata también fueron transportados desde el Nuevo Mundo al Viejo.  

La aparición de AR no es la misma en todo el mundo. La AR es poco común en las zonas rurales y menos desarrolladas del mundo. Un gran estudio realizado en Nigeria no logró encontrar ni un solo caso. La AR también es rara en las zonas rurales de China e Indonesia. Un interesante par de estudios realizados en Sudáfrica encontraron una baja frecuencia de AR entre los miembros de un grupo tribal africano en una zona rural y tasas similares a las encontradas en europeos entre miembros del mismo grupo tribal que se habían mudado a vivir a la ciudad. Esto llevó a la teoría de que la AR podría estar relacionada con un estilo de vida industrializado. Sin embargo, no se encontró el mismo patrón entre los chinos. Se encontraron bajas frecuencias de AR en Hong Kong, que es una sociedad altamente industrializada. Quizás los africanos cambiaron su dieta cuando se mudaron a la ciudad mientras que los chinos no.  

Factores de Riesgo Ambiental para el Desarrollo de la AR 

1. Factores hormonales 

En todo el mundo, la AR es más común en mujeres que en hombres. Esto sugiere que los factores hormonales pueden influir en el desarrollo de la enfermedad. Aunque estudios recientes no han demostrado que el embarazo y la paridad (es decir, el número de hijos nacidos vivos que una mujer ha dado a luz) protejan a las mujeres de desarrollar AR, las mujeres con paridad de dos o más hijos tenían 2,8 veces más probabilidades de desarrollar AR en comparación con las mujeres sin hijos. . Después de su aparición, la AR generalmente entra en remisión durante el embarazo y también es muy inusual que la enfermedad comience durante el embarazo. La progresión de la actividad de la enfermedad en mujeres con AR que quedan embarazadas después del inicio de la enfermedad es menor que en aquellas que no están embarazadas, pero esto ocurre principalmente en aquellas mujeres que tienen autoanticuerpos negativos (es decir, resultados negativos en los análisis de sangre para autoanticuerpos asociados con la AR). .  

La píldora anticonceptiva oral probablemente haya desempeñado un papel importante en la reducción de la aparición de AR en mujeres más jóvenes en el mundo desarrollado durante los últimos cincuenta años. La incidencia de AR en mujeres que alguna vez han tomado la píldora es aproximadamente la mitad que la de las mujeres que nunca han tomado la píldora. No está claro si esta protección será de por vida. Es posible que la aparición de la AR simplemente se haya retrasado hasta después de la menopausia. Las mujeres posmenopáusicas tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar AR con autoanticuerpos negativos, pero no AR con autoanticuerpos positivos, en comparación con las mujeres premenopáusicas. Hasta el momento no hay evidencia de que la terapia de reemplazo hormonal tenga algún efecto sobre el desarrollo de la AR o que la píldora tenga algún efecto sobre el curso de la AR en mujeres que ya han desarrollado la enfermedad.  

2. Otras condiciones médicas 

Siempre ha existido la creencia generalizada de que la AR probablemente era causada por una infección. Muchos investigadores han dedicado su vida a intentar identificar a ese agente, sin éxito. Ahora parece claro que ningún germen causa todos los casos de AR. Sin embargo, en una proporción sustancial de casos, la AR comienza a las pocas semanas de sufrir algún tipo de infección. No es que la infección persista sino que la respuesta inmune a la infección no se “apaga” como debería. La AR es una consecuencia de esa respuesta inmune. En raras ocasiones, la inmunización (que imita, de forma controlada, el desarrollo de la infección) puede actuar como desencadenante de la AR en algunas personas. Sin embargo, es probable que estas personas hubieran desarrollado AR si hubieran contraído la infección natural de la que los protegía la inmunización. Con respecto a otras afecciones médicas, existe cierta evidencia de que la diabetes mellitus podría estar asociada con la AR. Se cree que las adipocinas, que son citocinas, desempeñan un papel tanto en la diabetes mellitus como en la AR.  

La AR es más común en personas que ya tienen otra enfermedad autoinmune, probablemente debido a los antecedentes genéticos compartidos. 

3. Factores de riesgo personales para el desarrollo de AR 

Se han investigado varios factores del estilo de vida para comprender mejor qué factores pueden estar asociados con el desarrollo de AR. Hasta la fecha, la mayoría de los resultados no son concluyentes y algunos factores del estilo de vida están asociados con el desarrollo de AR en hombres, pero no en mujeres y viceversa. Fumar es el factor de riesgo mejor establecido para la AR. El riesgo de desarrollar AR es sustancialmente mayor en los fumadores y fumar se asocia con la presencia de autoanticuerpos. También hay una tendencia en el número de paquetes-año (el número de paquetes de cigarrillos fumados diariamente multiplicado por el número de años fumando) y el riesgo de desarrollar AR con un riesgo 26% mayor por cada 10 paquetes-año fumados en los hombres. . Sin embargo, esta tendencia es menos clara en las mujeres.

También existe cierta evidencia de que fumar influye en el curso de la AR. Fumar parece tener efectos beneficiosos sobre la cantidad de dolor y sensibilidad en las articulaciones que experimentan las personas con AR, y esta puede ser la razón por la que a las personas con AR les resulta difícil dejar de fumar. Sin embargo, las personas con AR que continúan fumando tienen más probabilidades de desarrollar lo que se llama enfermedad extraarticular (lo que significa que ocurren fuera de las articulaciones), como nódulos, afectación del pulmón o inflamación de los vasos sanguíneos. Existe cierta evidencia de que el consumo de alcohol podría ayudar a prevenir el desarrollo de la AR, pero los resultados son menos concluyentes que los del tabaquismo. Dado que las personas obesas tienen niveles de ciertas hormonas como la leptina, que también aumenta citocinas inflamatorias específicas, se cree que la obesidad está asociada con el desarrollo de la AR. De hecho, algunos estudios han encontrado una asociación positiva entre un índice de masa corporal (IMC) más alto y el riesgo de AR, pero otros solo encontraron esta asociación en aquellos que desarrollan AR seronegativa.

Al considerar el nivel socioeconómico, que incluye factores como ingresos, educación y ocupación, existe cierta evidencia de que las personas de entornos socioeconómicos más bajos tienen más probabilidades de desarrollar AR. Sin embargo, el estatus socioeconómico es un concepto amplio y otros factores pueden explicar en parte esta asociación (p. ej., IMC, tabaquismo).  

Existe cierta evidencia de que ciertos componentes de la dieta pueden aumentar el riesgo de AR en personas susceptibles. Las dietas ricas en carnes rojas y bajas en vitamina C y otros componentes de frutas y verduras de colores brillantes parecen conllevar un mayor riesgo de AR. Por el contrario, la llamada dieta mediterránea parece tener un efecto relativamente protector.  

Conclusión 

En personas con muchos de los factores de riesgo genéticos de la AR, la exposición a un único factor de riesgo ambiental puede desencadenar la AR. Sin embargo, en la mayoría de las personas, estos factores (y otros que aún no han sido identificados) probablemente actúan de forma acumulativa, reduciendo lentamente el umbral para el desarrollo de la AR.  

Actualizado: 28/04/2019

Próxima reseña: 28/01/2022