¿Cuál es la causa de la artritis reumatoide? Factores no genéticos
Se ha estimado que los factores genéticos determinan entre el 50 % y el 60 % del riesgo de desarrollar AR. El hecho de que esta cifra no sea del 100 % significa que otros factores no genéticos o ambientales también influyen.
Introducción
Rara vez es posible decir por qué una persona en particular ha desarrollado artritis reumatoide (AR), pero, en términos generales, las piezas del rompecabezas están encajando.
Es evidente que la AR tiende a ser hereditaria. Si hay un familiar con AR, el riesgo de desarrollarla se triplica o se multiplica por nueve. Si un miembro de un par de gemelos idénticos tiene AR, el otro miembro tiene un 15 % de probabilidades de desarrollar la enfermedad. Este riesgo es considerablemente mayor que el de la población general, que es de aproximadamente el 0,8 %. Dado que los gemelos idénticos tienen genes idénticos, este alto grado de concordancia indica una importante contribución genética a la causa de la AR. En estudios con gemelos, se ha estimado que los factores genéticos determinan entre el 50 % y el 60 % del riesgo de desarrollar AR. El hecho de que la concordancia no sea del 100 % significa que otros factores no genéticos o ambientales también influyen. Utilizamos el término ambiental en un sentido más amplio del habitual. Nos referimos al entorno en el que influyen los genes, por lo que podríamos incluir, por ejemplo, el estrés psicológico, otras enfermedades y factores ambientales como la contaminación.
No existe un único gen que cause la AR. En los últimos 10 años se han producido avances importantes en la comprensión de los factores genéticos que predisponen a la AR. Muchos de estos avances provienen de exploraciones genómicas completas en grandes cohortes de personas con AR. Se han identificado más de 100 genes y se está trabajando para establecer exactamente qué hacen estos genes y cómo interactúan entre sí y con los factores ambientales. De igual manera, no existe un único factor ambiental que sea suficiente, por sí solo, para causar la AR. Podemos pensar en la AR como una planta. Primero, necesita el suelo para crecer. El suelo equivale a los factores genéticos. Luego están las semillas que deben plantarse en el suelo. Las semillas equivalen a los factores de riesgo no genéticos. Cuanto más rico sea el suelo (es decir, cuantos más genes asociados con la AR tenga una persona), menor será la cantidad de semillas que necesitará una planta para crecer. Por lo tanto, en familias con varios casos de AR, es probable que existan muchos de los genes asociados a la enfermedad, por lo que los factores de riesgo ambientales desempeñan un papel menor en el desencadenamiento de la enfermedad que en los casos denominados "esporádicos". Además, dado que los factores genéticos están presentes desde el nacimiento, mientras que los ambientales se presentan a lo largo de la vida, las personas que desarrollan AR en etapas tempranas de la vida tienen mayor probabilidad de presentar un alto número de factores de riesgo genéticos que quienes la desarrollan posteriormente.
El curso de la artritis reumatoide
Existen varias etapas durante el desarrollo de la AR. En primer lugar, están los factores de riesgo genéticos, denominados genes de susceptibilidad. En segundo lugar, están los factores de riesgo ambientales para la AR. Solo estos factores pueden considerarse como verdaderos causantes de la AR. La siguiente fase es donde pueden presentarse diversas anomalías en diferentes partes del cuerpo, como la membrana sinovial, el intestino y los ganglios linfáticos. Muchas personas que desarrollan inflamación articular después, por ejemplo, de una infección viral, mejoran en pocas semanas. En otras personas, la artritis persiste y evoluciona a AR. Antes de desarrollar AR clínica, suele haber un período de síntomas relacionados con la artritis inflamatoria. Tras la aparición de la AR clínica, se presenta una fase crónica. En esta etapa, los factores genéticos o ambientales (incluido el tratamiento) pueden influir en la gravedad de la enfermedad. Es fundamental distinguir en qué fase interviene cada gen o factor ambiental. Solo entonces podremos saber cuál sería el resultado probable de eliminar o modificar este factor en particular. Por ejemplo, si comer ciruelas fuera un factor de riesgo para desarrollar AR (¡que sepamos, no lo es!), pero no afectara la gravedad de la enfermedad una vez que la AR se desarrollara, no tendría sentido recomendar a las personas con AR que dejaran de comer ciruelas. Sin embargo, podría ser conveniente recomendar al miembro no afectado de una pareja de gemelos idénticos que dejara de comer ciruelas para intentar prevenir el desarrollo de AR.
Para identificar los factores de riesgo para el desarrollo de la AR, necesitamos estudiar a las personas lo más cerca posible del inicio de sus síntomas. Si continuamos estudiando a estas personas a medida que su artritis mejora o progresa, podemos aprender sobre las influencias genéticas y ambientales en la evolución de la AR.
Pistas de la historia y la geografía
Un estudio de la historia y la geografía de la AR proporciona algunas pistas intrigantes sobre la causa de la enfermedad. En Europa, no existen descripciones definitivas de la AR antes de 1800. Es sorprendente que las típicas deformidades de las manos, que suelen desarrollarse tras muchos años de enfermedad, sobre todo si no se trata, no aparezcan en la literatura médica o convencional, en pinturas ni en restos óseos. Esto sugiere que la AR podría ser una "enfermedad moderna". En cambio, en Norteamérica se han encontrado esqueletos que datan de varios miles de años atrás y que sí muestran evidencia de AR. Hasta la fecha, la mayor frecuencia de AR se encuentra entre los pueblos nativos americanos. Esto sugiere que la AR podría haberse originado en el Nuevo Mundo y haberse transportado al Viejo Mundo. La primera opción que se nos viene a la mente es una infección. Sin embargo, no debemos olvidar que otros productos como el tabaco y la patata también se transportaron del Nuevo Mundo al Viejo.
La incidencia de AR no es la misma en todo el mundo. Es poco frecuente en las zonas rurales y menos desarrolladas del mundo. Un amplio estudio realizado en Nigeria no encontró ni un solo caso. La AR también es poco frecuente en las zonas rurales de China e Indonesia. Un par de estudios interesantes realizados en Sudáfrica revelaron una baja frecuencia de AR entre miembros de un grupo tribal africano en una zona rural y tasas similares a las encontradas en europeos entre miembros del mismo grupo tribal que se habían mudado a vivir a la ciudad. Esto condujo a la teoría de que la AR podría estar relacionada con un estilo de vida industrializado. Sin embargo, no se encontró el mismo patrón entre los chinos. Se encontraron bajas frecuencias de AR en Hong Kong, que es una sociedad altamente industrializada. Quizás los africanos cambiaron su dieta al mudarse a la ciudad, mientras que los chinos no.
Factores de riesgo ambientales para el desarrollo de AR
1. Factores hormonales
En todo el mundo, la AR es más común en mujeres que en hombres. Esto sugiere que los factores hormonales pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Aunque estudios recientes no han demostrado que el embarazo y la paridad (es decir, el número de hijos nacidos vivos que una mujer ha dado a luz) protejan a las mujeres de desarrollar AR, las mujeres con paridad de dos o más hijos tenían 2,8 veces más probabilidades de desarrollar AR en comparación con las mujeres sin hijos. Después del inicio, la AR generalmente entra en remisión durante el embarazo, y también es muy inusual que la enfermedad comience durante el embarazo. La progresión de la actividad de la enfermedad en mujeres con AR que se embarazan después del inicio de la enfermedad es menor que en aquellas que no están embarazadas, pero esto es principalmente en aquellas mujeres que son negativas a los autoanticuerpos (es decir, negativas en los análisis de sangre para los autoanticuerpos asociados con la AR).
La píldora anticonceptiva oral probablemente ha desempeñado un papel importante en la reducción de la incidencia de AR en mujeres jóvenes en el mundo desarrollado durante los últimos cincuenta años. La incidencia de AR en mujeres que alguna vez han tomado la píldora es aproximadamente la mitad que en mujeres que nunca la han tomado. No está claro si esta protección durará toda la vida. Es posible que la aparición de AR simplemente se haya retrasado hasta después de la menopausia. Las mujeres posmenopáusicas tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar AR negativa para autoanticuerpos, pero no AR positiva para autoanticuerpos, en comparación con las mujeres premenopáusicas. Hasta el momento, no hay evidencia de que la terapia de reemplazo hormonal tenga algún efecto sobre el desarrollo de AR ni de que la píldora tenga algún efecto sobre la evolución de la AR en mujeres que ya han desarrollado la enfermedad.
2. Otras afecciones médicas
Siempre ha existido la creencia generalizada de que la AR probablemente era causada por una infección. Muchos investigadores han dedicado su vida a intentar identificar dicho agente, sin éxito. Ahora parece claro que ningún germen causa todos los casos de AR. Sin embargo, en una proporción considerable de casos, la AR comienza pocas semanas después de algún tipo de infección. No es que la infección persista, sino que la respuesta inmunitaria a la infección no se "desactiva" como debería. La AR es una consecuencia de dicha respuesta inmunitaria. En raras ocasiones, la inmunización (que imita, de forma controlada, el desarrollo de la infección) puede actuar como desencadenante de la AR en algunas personas. Sin embargo, es probable que estas personas hubieran desarrollado AR si hubieran contraído la infección natural de la que la inmunización las protegía. Con respecto a otras afecciones médicas, existe cierta evidencia de que la diabetes mellitus podría estar asociada con la AR. Se cree que las adipocinas, que son citocinas, desempeñan un papel tanto en la diabetes mellitus como en la AR.
La AR es más común en personas que ya padecen otra enfermedad autoinmune, probablemente debido al trasfondo genético compartido.
3. Factores de riesgo personales para el desarrollo de AR
Se han investigado diversos factores del estilo de vida para comprender mejor qué factores pueden estar asociados con el desarrollo de AR. Hasta la fecha, la mayoría de los resultados no son concluyentes, y algunos factores del estilo de vida se asocian con el desarrollo de AR en hombres, pero no en mujeres, y viceversa. Fumar es el factor de riesgo más conocido para la AR. El riesgo de desarrollar AR es sustancialmente mayor en fumadores, y fumar se asocia con la presencia de autoanticuerpos. También existe una tendencia en el número de paquetes-año (el número de paquetes de cigarrillos fumados diariamente multiplicado por el número de años fumando) y el riesgo de desarrollar AR, con un aumento del 26% en el riesgo por cada 10 paquetes-año fumados en hombres. Sin embargo, esta tendencia es menos clara en mujeres.
También existe evidencia de que fumar influye en la evolución de la AR. Fumar parece tener efectos beneficiosos en la cantidad de dolor y sensibilidad articular que experimentan las personas con AR, y esta podría ser la razón por la que a las personas con AR les resulta difícil dejar de fumar. Sin embargo, las personas con AR que continúan fumando son más propensas a desarrollar lo que se denomina enfermedad extraarticular (lo que significa que se producen fuera de las articulaciones), como nódulos, afectación pulmonar o inflamación de los vasos sanguíneos. Existe evidencia de que el consumo de alcohol podría ayudar a prevenir el desarrollo de la AR, pero los resultados son menos concluyentes que los del tabaquismo. Dado que las personas obesas tienen niveles de ciertas hormonas como la leptina, que también aumenta citocinas inflamatorias específicas, se cree que la obesidad está asociada con el desarrollo de la AR. Algunos estudios han encontrado una asociación positiva entre un índice de masa corporal (IMC) más alto y el riesgo de AR, pero otros solo encontraron esta asociación en quienes desarrollan AR seronegativa.
Al considerar el nivel socioeconómico, que incluye factores como los ingresos, la educación y la ocupación, existe cierta evidencia de que las personas de bajos recursos tienen mayor probabilidad de desarrollar AR. Sin embargo, el nivel socioeconómico es un concepto amplio, y otros factores podrían explicar parcialmente esta asociación (p. ej., el IMC y el tabaquismo).
Existe evidencia de que ciertos componentes de la dieta pueden aumentar el riesgo de AR en personas susceptibles. Las dietas ricas en carne roja y bajas en vitamina C y otros componentes de frutas y verduras de colores brillantes parecen conllevar un mayor riesgo de AR. Por el contrario, la llamada dieta mediterránea parece ser relativamente protectora.
Conclusión
En personas con muchos de los factores de riesgo genéticos para la AR, la exposición a un solo factor de riesgo ambiental puede desencadenar la AR. Sin embargo, en la mayoría de las personas, estos factores (y otros aún no identificados) probablemente actúan de forma acumulativa, reduciendo lentamente el umbral para el desarrollo de la AR.
Actualizado: 28/04/2019